癌症免疫療法的四大問題！

為什麼癌症免疫療法在一些患者中有效而一些患者中無效？

腸道生物多樣性可能起決定性作用。2017年開啟了菌群與癌症免疫療法的元年，開始不斷有文章報道腸道菌群參與到癌症免疫療法的過程中。在這個數以萬億計的複雜菌體中，鬱鬱蔥蔥的微生物群體中若充滿了「好細菌」，可以增強治療的力量。另外，某些免疫療法在服用抗生素的患者中效果不佳，因為這些抗生素會耗盡腸道中的一些重要菌群。接著，更多的研究認為：腸道細菌的組成可以極大地影響癌症治療的效果。下面這張圖可以清楚的表示對癌症免疫療法響應者和非響應者間的菌群差異。

對癌症免疫療法響應者和不響應者之間的菌群差異性：

綠色代表響應者的菌群特徵（包括部分響應和穩定響應的患者）；

紅色代表不響應者的菌群特徵（進展或者死亡）

美國加利福尼亞大學舊金山分校的病理學教授馬修克魯梅爾對腸道菌群與癌症免疫療法曾大加讚賞：「我認為這是令人著迷的研究，而且做得很好。」 馬修克魯梅爾教授最先研發出了癌症免疫治療藥物Yervoy。 「這項有趣的研究可以回答響應的患者和無響應患者之間最大的區別是什麼。」沒錯，這就是菌群。

在 NPJ Biofilms and Microbes上曾發表的一篇文章認為：一些用於治療轉移性結直腸癌的化療藥物在某些腸道細菌的存在下實際上對患者有毒性。經常潛伏在胰腺腫瘤中的細菌實際上可以分解化療藥物使其完全無效。這就是之前提到的實體腫瘤內並非完全無菌，這些腫瘤內的細菌可能幫助腫瘤定植、轉移、甚至對抗治療。

是否應該對即將進行癌症免疫治療患者先進行腸道菌群分析？

考慮到腸道菌群在癌症免疫療法中的重要作用，安德森癌症中心的研究員Jennifer Wargo博士提出：「我們是否應該對癌症患者進入免疫治療的腸道微生物群進行分析？」

Wargo的研究確定了兩種細菌，可以幫助在轉移性黑素瘤中促進PD-1免疫治療反應。研究人員分別在治療前後收集口腔，腸道和糞便微生物組樣品以及腫瘤活檢組織。治療完成後，他們將患者分為「響應者」和「無應答者」，並用基因測序分析相應微生物群。

「我們發現令人印象深刻的是：響應者與非響應者腸道微生物群的多樣性和組成有很大差異，」Wargo說。而那些響應良好的人在他們的腸道中具有更大的細菌多樣性，而那些非響應者治療後腫瘤沒有太多減小，他們體內的菌群往往多樣性更少。為什麼呢？研究人員認為對癌症免疫療法的應答者具有更高密度的殺傷性T細胞，其主要負責攻擊癌細胞。而殺傷性T細胞數量的差異竟然可以由Faecalibacterium和Clostridiales細菌得到解釋。目前，在動物實驗中，將響應者的糞菌移植至無菌小鼠中，可以幫助他們更積極的響應免疫療法。日後，通過糞菌移植，將某些細菌移植給予癌症患者時，他們將更有可能對治療作出反應並活得更長，進一步減少腫瘤複發或惡化。但是，Wargo還是警告說：「菌群移植的數據應該小心處理。某些細菌可能有助於癌症及其相關的免疫治療，但其存在可能會對另一種疾病或使用其他藥物的患者產生不利影響。」

是否應該限制或密切監測接受癌症免疫療法 的患者使用抗生素？

法國Gustave Roussy癌症中心的科學主任Laurence Zitvogel所領導的研究也Science上發表，他們也關注 PD-1抑製劑免疫治療，發現在腎癌和肺癌患者中，若最近服用了抗生素者（如治療尿路感染），與未接受抗生素治療的患者相比，存活率降低。如下圖，我們可以看到紅色的表示使用了抗生素治療後再進行PD-1治療，而黑色的點代表沒有用過抗生素治療直接進行PD-1治療的結果。我們可以看到，在249個癌症患者中，未使用過抗生素的患者無進展生存期更長。

研究人員分析了參與者的菌群，發現一種名為Akkermansia muciniphila的細菌與強大的臨床結果相關。當這種菌被移植到無菌小鼠體內後，它們的免疫系統就會升高，它們對治療反應更好。

那如果抗生素的使用會導致療效降低，是否可以停止使用抗生素？？那麼讓美國國家癌症研究所炎症細胞動力學負責人Romina Goldszmid告訴你：「儘管菌群與免疫治療的反應之間存在聯繫，但我們決不應該將其解釋為--停止使用抗生素。」相反，她呼籲更多的研究應該進一步關注身體微生物菌群、癌細胞和抗癌藥物之間的機理。

癌症個性化醫療真的要到來了嗎？

答案一定是肯定的。

在腸道中一直存在著腸道菌群的代謝物與腸上皮細胞間的交換。這些「好細菌」可能參與代謝和產生某些分子，幫助免疫細胞增殖。 而其他「壞細菌」可能會釋放出損害全身免疫力的代謝物。

除了靶向藥物外，通過改變腸道菌群可能是優化癌症療法的一個重要手段。所以，根據患者的腸道菌群的情況，高度個性化的癌症醫療時代即將來臨！

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