微生物所等在人工智慧驅動生物製造工業化領域取得新突破
近年來，人工智慧技術迅猛發展，其影響開始推廣到生物製造領域，尤其是在其核心「晶元」蛋白質的設計方面，發揮了巨大的作用。2016年，《科學》雜誌將蛋白質計算設計遴選為年度十大科技突破。2017年，美國化學會將人工智慧設計新型蛋白質結構列為年度八大科學突破之首。通過人工智慧技術，預測蛋白質結構、設計蛋白質功能，可以極大地擴展人工改造生命體的應用場景，有望變革性地推動綠色生物製造的發展。
近期，中國科學院微生物研究所的吳邊團隊通過使用人工智慧計算技術，構建出一系列的新型酶蛋白，實現了自然界未曾發現的催化反應；並在世界上首次通過完全的計算指導，獲得了工業級微生物工程菌株，取得了人工智慧驅動生物製造在工業化應用層面的率先突破。
β-氨基酸是一大類非蛋白質氨基酸，具備多樣的特殊生物活性，被應用於醫藥、食品、農牧業等多個產業。除此之外，β-氨基酸還被廣泛應用於重要活性天然產物和藥物合成中。β-內醯胺抗生素、重磅藥物紫杉醇（抗癌藥物）、西格列汀（糖尿病藥物）及維生素B5等多種具有巨大市場銷售額的明星分子均需要β-氨基酸作為合成單元。β-氨基酸的合成長期以來一直依賴於過渡金屬催化的化學途徑，需要昂貴的催化劑、繁瑣的保護與去保護步驟以及苛刻的反應條件。這些傳統化學合成工藝為環境帶來了巨大的壓力。因此，設計β-氨基酸的新型綠色合成途徑成為了合成領域的一項重大挑戰。
面向這一挑戰，吳邊團隊選擇了碳-碳雙鍵的不對稱氫胺化路徑進行研究。不對稱氫胺化反應可以把兩種來源豐富、結構多樣的原料直接結合，具備極高的原子經濟性，無需附加其他輔劑，是美國化學會提出的最具「綠色化學和綠色工業」特性的十大反應之一。然而，無論是人工設計的化學催化劑或是天然存在的生物催化劑都不能直接催化該反應。因此，吳邊團隊採用了人工智慧蛋白質設計技術，綜合選用一系列計算方法，對天冬氨酸酶進行了分子重設計，成功獲得了一系列具有絕對位置選擇性與立體選擇性的人工β-氨基酸合成酶。隨後，該團隊構建出能夠高效合成β-氨基酸的工程菌株。通過發酵工藝優化與轉化工藝優化，該生物催化體系可一步實現相應β-氨基酸的合成。該人工設計的反應體系體現了高效率、高原子經濟性等巨大優勢，底物濃度達到300 g/L，實現了99％轉化率，99％區域選擇性，以及99％立體選擇性，相關指標達到了工業化生產的標準。除了生物催化在上游轉化的固有優勢之外，該工藝的下游提取過程也極具綠色特性，可通過直接結晶和離子交換等適用於工業生產的簡單分離純化方法獲得產物，避免了大量有機溶劑及色譜分離步驟。
該項研究成果為人工智慧技術在工業菌株設計方向的成功案例，驗證了其科學理論基礎，也將為人工智慧與傳統工業生產的互作融合打開新局面。除了在科學層面取得的重要進展，該團隊還積極推進科研成果的落地轉化，通過與企業的合作，該項技術已經通過中試與全尺寸生產工藝驗證，在近期完成了千噸級的生產線建設，相關產品潛在市場超過30億，有望在紫杉醇、度魯特韋與馬拉維若等抗癌與艾滋病治療藥物的生產過程中大幅降低生產成本。
相關成果於2018年5月在《Nature Chemical Biology》雜誌發表，微生物所博士李瑞峰、助理研究員宋璐與荷蘭格羅寧根大學博士Wijma為共同第一作者，格羅寧根大學教授Janssen與微生物所研究員吳邊為通訊作者。該項研究的工業轉化過程還得到了微生物所陶勇團隊的大力支持與幫助。近年來，微生物所的相關團隊在微生物應用領域展開了持續深入的研究，尤其是在人工智慧驅動的生物製造、複雜基因網路可預測組裝、新型疫苗與抗體工程、模塊化生物感測器設計等研究方向取得了一系列具有重要學術價值與工業影響力的成果。目前在Nature Chemical Biology，Science Translational Medicine, Nature Communications, Cell Research, PNAS，ACS Catalysis， 等國際期刊發表了一系列重要工作。此外，在產業應用方面，相關團隊與工業界密切合作，微生物酶法生產海藻糖、微生物製造β-氨基酸、新型寨卡滅毒疫苗等多個項目已實現技術轉化和產業化應用，展現了良好的社會效益與經濟效益。
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