《Cell Systems》發表最新研究：癌症是人類在進化中增強適應性所付出的代價

梁晗團隊最新研究顯示，人類的衰老疾病包括癌症實際上是人類在進化中增強適應性所付出的一個代價。

日前，國際著名學術雜誌《Cell》子刊《Cell Systems》最新發布的文章顯示，人類的衰老疾病包括癌症實際上是人類在進化中增強適應性所付出的一個代價。

這篇文章是由來自MD Anderson (安德森癌症中心)的梁晗團隊發表的。梁晗團隊通過探索衰老相關疾病和人類與黑猩猩遺傳分歧之後增強子獲得之間的關係，從而分析靈長類動物增強子演化過程。

他們發現：神經組織表達特異性增強子高達5倍的演化速率，約100個人類特異性增強子在適應性的演化過程中被固定下來。這些增強子與癌症預後且與癌症驅動基因相關，在其附近富集著與衰老相關疾病相關的基因。使用CRISPR/Cas9，他們證實了在chr8p23.1上的一個增強子與REST作用相反，REST在阿爾茨海默病中扮演著轉錄抑制子的作用。

梁晗團隊的這一研究暗示了衰老相關疾病的演化起源： 人類神經細胞特異性表達增強子的副作用。因此，人類宏觀演化的適應性分子變化可能會使現代人類對疾病顯得脆弱。

據了解，梁晗團隊的研究者使用來自FANTOM 項目的組織特異性增強子數據，將這些增強子與其他4類靈長類動物（黑猩猩，大猩猩，紅毛猩猩，獼猴）的基因組進行比較，根據這些增強子是否在這四類動物中有同源序列來判斷其起源。通過一系列演化樹計算，發現神經幹細胞特異性和神經元特異性增強子在特屬於人類演化樹分支上演化速率最快，在人類和黑猩猩演化分開後，這些增強子演化速率加快高達4倍以上。

研究者最終鑒定到93個非冗餘人類神經組織特異性激活增強子，並命名為hEANTs。hEANTs演化加速的情況有可能是由於負選擇或者正選擇。基因集富集分析發現hEANTs附近基因作用於軸突導向過程，此過程對大腦發育至關重要。通過對1000 Genomes Project數據進行人群遺傳分析，發現71%的hEANTs具有負Fay & Wu『s H指數，其為近期正選擇的一個特徵，這一比例高於其他人類特異性增強子和背景增強子，暗示著正選擇在hEANTs演化中扮演著重要角色。有意思的是，這種適應性選擇特異性發生於增強子，特異性表達於神經組織的基因編碼區非常保守。

根據拮抗基因多效性衰老理論，梁晗團隊的研究者認為，hEANTs 可能會產生一些有害的表型，導致衰老相關疾病。為了檢驗這一猜測，研究者將目光聚焦在與衰老相關的癌症上。在TCGA 23種癌種中，發現和其他增強子相比，2倍預後增強子富集於hEANTs。研究者還發現在多個癌種中，hEANTs與多個癌症驅動基因如TP53， PTEN和 EGFR擴增或者缺失相關。這些發現表明hEANTs參與到癌症的發展過程中。

為進一步驗證hEANTs對其他衰老相關疾病的影響，梁晗團隊的研究者挑選了阿爾茨海默病，帕金森綜合征，高血壓，二型糖尿病，骨質疏鬆症等五種老年病，分析其易感位點，發現11 個hEANTs附近基因與這些易感位點相關，顯著富集。相反的，hEANTs的臨近基因沒有與5個典型的兒童疾病相關易感位點相關，包括哮喘、孤獨症、幼年型關節炎、鐮狀細胞性貧血、一型糖尿病。而hEANTs附近基因在衰老相關基因中沒有富集，表明這些增強子確實與衰老相關疾病相關，而不是參與衰老相關過程。

梁晗教授是普瑞基準科技聯合創始人，現任MD Anderson癌症中心生物信息與計算生物學系副系主任，他還擔任國際癌症基因組多種癌症科學組免疫基因組共同主席以及美國癌症基因組多種癌症臨床和預測科學組主席。

在過去5年間，梁晗帶領團隊以TCGA 數據為主題，在包括Cell、Cancer Cell、Nature biotechnology 等國際頂級雜誌上發表了一系列高影響力文章，是TCGA項目的重要貢獻者和代表性科學家。

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