生酮飲食抗癲癇離不開腸道菌群

癲癇，即俗稱的「羊角風」或「羊癲風」，是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。根據中國流行病學資料顯示，國內癲癇的總體患病率為7.0‰，年發病率為每 10 萬人中28.8人，1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據此估計中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500-600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，癲癇已經成為我國神經科僅次於頭痛的第二大常見病。

生酮飲食（ketogenic diet）是一個脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白質和其他營養素合適的配方飲食。這一療法用於治療兒童難治性癲癇已有數十年的歷史。國際上普遍認為新型抗癲癇僅對30-40%的難治性癲癇兒童有效（發作減少50%以上）；而生酮飲食對50-80%的難治性癲癇兒童有效，30%的兒童可減少90%的發作，10-20%的患者可完全控制發作，故其療效類似或略高於當下任何一種新型抗癲癇葯。

儘管生酮飲食對癲癇的治療價值及其對其它疾病（包括自閉症、阿爾茨海默病、代謝綜合征和癌症）的應用越來越多，但是由於其特殊的食物比例配置，較難實施和堅持以及一些不良副作用，生酮飲食的使用率仍然很低。

許多研究提出酮體、GABA調節等在調節生酮飲食對神經系統功能的影響中的作用；但是，生酮飲食如何對大腦活性和行為產生有益影響仍不清楚。目前也沒有明確的解釋說明這種飲食是如何幫助患有癲癇的兒童的。

最近，來自加州大學洛杉磯分校的研究人員發表在《Cell》雜誌上的一項研究發現，特定的腸道細菌在高脂肪、低碳水化合物的生酮飲食的抗癲癇作用中發揮至關重要的作用。這是首次發現癲癇發作的易感性和腸道菌群之間的因果聯繫。

腸道菌群是飲食與宿主生理學之間的關鍵因素；腸道菌群的組成和功能在很大程度上是由飲食決定的，而提供給宿主的營養依賴於腸道微生物的代謝。飲食誘導的腸道菌群變化是可複製的，而且是持久的，可以對宿主產生持久的影響。在小鼠模型中，一些飲食誘導的宿主病理生理學是通過腸道菌群的改變來調節的，包括富含肉鹼的飲食誘導的動脈粥樣硬化的癥狀、馬拉維飲食誘導的營養不良以及母親的高脂飲食導致的子代社交行為異常。

腸道菌群調節宿主的多種代謝和神經通路，這可能與生酮飲食的抗癲癇發作作用有關。生酮飲食可以改變小鼠的腸道菌群；而在人體內，酮中毒與腸道菌群改變有關。有趣的是，與禁食的普通小鼠相比，禁食的無菌小鼠表現出肝臟生酮作用受損和心肌酮體代謝改變。越來越多的證據也表明腸道菌群與神經傳導相關的一些因素的改變有關，包括神經遞質信號、突觸蛋白表達、髓鞘形成以及一系列複雜的宿主行為。幾項臨床研究報告也發現，抗生素處理增加癲癇患者的癲癇持續狀態或癥狀性癲癇發作的風險，這也表明，腸道菌群可能在減輕癲癇發作方面發揮作用。

越來越多的研究將腸道菌群與宿主對飲食的反應、新陳代謝、神經活動和行為聯繫在一起。研究人員推測，生酮飲食的攝入可以改變腸道菌群，而這對於生酮飲食的抗癲癇作用非常重要。於是，研究團隊進行了一項全面的調查，研究腸道菌群是否會影響飲食的抗癲癇能力；如果是這樣，腸道菌群是如何做到的呢？

為了更徹底的了解癲癇，在一項以小鼠為模型的研究中，研究人員發現，在不到4天的時間內，生酮飲食對腸道菌群就產生了很大的影響，而吃生酮飲食的小鼠的癲癇發作次數明顯減少。

為了測試腸道菌群是否對防止癲癇發作有重要作用，研究人員分析了生酮飲食對兩種類型的小鼠的影響：一種是在無菌的實驗室環境中飼養無菌小鼠，另一種是用抗生素處理清除了腸道細菌的小鼠。研究發現，在這兩種情況下，生酮飲食不再能夠有效地防止癲癇發作。這表明，生酮飲食的抗癲癇作用需要有腸道菌群的參與。

腸道菌群分析發現，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和副擬桿菌屬某種細菌（Parabacteroides）的水平在生酮飲食後顯著上升，而這在生酮飲食的抗癲癇作用中發揮了至關重要的作用。

那麼，給無菌小鼠補充這兩種細菌能否恢復生酮飲食對無菌小鼠的抗癲癇作用呢？研究發現，如果給無菌小鼠同時補充這兩種細菌，生酮飲食對無菌小鼠的抗癲癇作用就能得到恢復。但是，如果給無菌小鼠單獨補充其中的一種細菌，則不能恢復生酮飲食對無菌小鼠的抗癲癇作用。這表明，這兩種不同的細菌可能缺一不可，它們只有在一起時才能發揮其獨特的功能。

最後，研究人員測量了腸道、血液和海馬體中數百種生物化學物質的含量，而海馬體是在癲癇發作中發揮重要作用的腦區。研究發現生酮飲食引起的兩種細菌數量的上升會改變腸道和血液中的生化物質水平，從而影響海馬體中的神經遞質水平。這些細菌可以增加大腦中的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）與興奮性神經遞質谷氨酸的比例，這能使神經細胞保持沉默。

總的來說，研究表明腸道菌群參與調節小鼠的宿主代謝和癲癇易感性。這些結果也為將來研究癲癇患者的腸道菌群提供了證據。在未來，基於腸道菌群的治療可能是臨床改善癲癇發作嚴重程度和發病率的一種安全有效的手段。

圖片均來自網路

參考文獻：Olson, C. A., et al. (2018). "The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet." Cell 173: 1-14.

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