新一輪審評審批改革背景下，這5項措施戳中藥企創新的痛點

4月，與新葯相關的新聞一次次刷爆熱點：九價HPV疫苗僅8天完成註冊申請獲批上市、自主取得的臨床試驗數據將獲得最長12年保護期、進口抗癌藥「零關稅」，這些熱點的背後是國內對高品質新葯的強勁需求。

新一輪藥品醫療器械審評審批制度改革以來，醫藥創新受到史無前例的高度重視。在2017年10月公布的深化藥品醫療器械審評審批改革意見中，更是將「鼓勵創新」放在了首位。那麼審評審批制度改革後的一系列措施中，有哪些真正戳中了藥品創新的痛點呢？近期，動脈網梳理出了以下5項具有代表性的措施，統稱為「痛點措施」。

這些措施剛好戳中藥品創新的「痛點」

>>>>痛點措施1：藥品上市許可持有人制度

2015年3月，國務院出台《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱《改革意見》），提出「開展藥品上市許可持有人制度試點（Marketing Authorization Holder，MAH）」。同年11月，全國人大常委會第十七次會議授權國務院開展藥品上市許可持有人制度試點工作，試點期限為三年。2016年6月，國務院頒布《藥品上市許可持有人制度試點方案》，宣告上市許可持有人制度的試點工作在北京、上海、江蘇、山東、四川等10個省、直轄市推進。

藥品上市許可持有人制度，是指擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業等主體，通過提出藥品上市許可申請並獲得藥品上市許可批件，並對藥品質量在其整個生命周期內承擔主要責任的制度。在該制度下，上市許可持有人和生產許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個相互獨立的主體。

在此之前，根據《藥品管理法》和《藥品註冊管理辦法》，藥品註冊審批實行上市許可與生產許可「捆綁式」管理，即藥品註冊的申請人和權益人只能是藥品生產企業，藥品批准文號只能頒發給具備藥品生產許可證的醫藥企業。

目前我國境內製葯企業「多、小、散」正是肇始於上市許可與生產許可「捆綁式」管理：製藥企業不甘心將自主知識產權轉手其他廠商，要讓自主藥品上市就只能建廠，從而形成一個廠只能生產一個品類藥品的分散局面。而MAH的核心是藥品批准文號和生產許可的分離，戳中的正是葯企生產能力與創新能力不匹配的弱點。

MAH無疑激發了獨立研究機構對藥品研發和創新的積極性。目前我國的獨立研究機構主要是科研院所與醫藥研發外包服務公司（CRO），並且更加關注藥物的有效性和安全性。例如，上海再鼎醫藥公司作為國內知名的醫藥研發外包服務商，曾經將一款抗腫瘤藥品以 1 億美元的價格轉讓給國際製藥巨頭英國阿斯利康公司，後者將其在全世界生產，總銷售額已經超過了 100 億美元。藥品上市許可持有人制度在上海實施後，再鼎醫藥公司已經有 4 個藥品進入試點，其中一個自身免疫系統的處方葯委託給德國企業勃林格殷格翰生產。預計在兩年內企業有望將其獨立運營上市銷售。

>>>>痛點措施2：臨床試驗機構資格認定實行備案制

2017年10月，國務院出台《關於深化審評審批制度改革，鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（以下簡稱《深化改革意見》），提出「臨床試驗機構資格認定實行備案制管理。具備臨床實驗條件的機構在食品藥品監管部門指定網站登記備案後，可接受藥品醫療器械註冊申請人委託開展臨床試驗......鼓勵社會力量投資設立臨床試驗機構。」

在此之前，按照《藥物臨床試驗機構資格認定辦法》，臨床試驗機構資格認定需要醫療機構提出申請，通過初審、形式審查、現場檢查等程序，門檻較高。數據顯示，我國二級以上醫療機構已經超過1萬家，三級以上醫療機構2000多家，而通過臨床試驗機構資格認定的600多家，其中能夠承擔I期臨床試驗的機構僅有100多家。臨床試驗是新葯研發中耗時最長、投入最多的環節，往往決定了新葯「生死」，臨床試驗機構短缺無疑成為新葯研發的又一痛點。「臨床試驗機構資格認定備案制」直指這一痛點。

中山大學腫瘤防治中心臨床研究部、國家藥物臨床試驗機構主任洪明晃表示，臨床試驗機構資格認定改為備案制後，部分臨床試驗能力強、服務意識好、研究水平高、倫理效率高的機構將脫穎而出，機構之間將出現明顯分化。「同一個機構的不同專業，同一個專業的不同研究者都將出現分化，臨床試驗將逐步走向精細化和專職化並出現第三方倫理和試驗單位，逐漸積累形成品牌效應。

此外，「備案制」之後會吸引更多社會力量參與到臨床試驗中，從而增加臨床試驗機構數量，緩解現有臨床試驗機構的壓力。事實上，公立醫院與民營醫院、三甲醫院與其他類別醫院都能機會平等地參與藥物研發，也有利於有資質的CRO的快速發展。目前國內有很多很多經驗豐富的CRO組織，可以通過資本或股權的形式，幫扶一些新的臨床機構提高專業技術水平、組織管理能力、倫理審查能力，以項目為紐帶，讓新機構得以承接高水平的臨床試驗項目。

>>>>痛點措施3：優先審評審批制度

《改革意見》提出解決藥品積壓、鼓勵創製新葯。 2016年，原食葯監局出台《關於解決藥品註冊申請積壓，實行有限審評審批的意見》提出對具有臨床價值的新葯、臨床急需的仿製葯實行優先審評審批，由此我國建立了藥品註冊優先審評的新模式。

「優先審批」被視為已經服役11年的「特殊審批」的升級版。2007年，在《藥品註冊管理辦法》中「特殊審評」的概念首次被提出；2009年，《新葯註冊特殊審批管理規定》出台，對「特殊審評」的適用範圍和程序作了細化。「優先審批」較「特殊審批」擴大了範圍，增列了改良型藥品。兩者都採用「插隊」的思路縮短藥品審評審批時間。葯監局局長張茅：「逐步實現新葯上市審評審批時間由7-8年縮短到2-3年。」

藥品註冊申請嚴重積壓，製造了新葯上市等待時間過長的痛點，「插隊」可以有效加速新葯上市。例如，第三代肺癌靶向葯奧希替尼（商品名為「泰瑞沙」）的提前上市，該藥品原計划上市時間是2019年，但2017年3月24日，泰瑞沙即獲批准，距離企業正式提交上市申請不到2個月。

根據原食葯監局發布的《2017年度藥品審評報告》，排隊待審評的註冊申請由2015年9月高峰時的近2.2萬件降至4000件；仿製葯一致性評價申請的審評審批平均用時約70個工作日，僅為法定時限的一半；新葯臨床試驗申請首輪審評審批平均用時約為120個工作日，為法定時限的1.09倍，基本實現按法定時限審評審批。

>>>>痛點措施4：接受境外臨床試驗數據

《改革意見》提出「鼓勵國內臨床試驗機構參與國際多中心臨床試驗，符合要求的試驗數據可在註冊申請中使用。」

兩年多以後，《深化改革意見》提出「接受境外臨床試驗數據。在境外多中心取得的臨床試驗數據，符合中國藥品醫療器械註冊相關要求的，可用於在中國申報註冊申請......」

在此之前，《藥品註冊管理辦法》中明確規定申請境內上市的藥品必須是已經在境外上市的藥品，或者已經完成了前兩期臨床試驗，這就決定了新葯境內上市始終比境外上市「慢半拍」。實際上慢的往往不止半拍，而是2-3年的上市延遲期間。

新葯研發風險非常大，進入臨床試驗階段的藥品背後事可能5000多個失敗的化合物，而5000多個失敗的化合物則對應著超過10年的研發時間跨度。新葯研發成本也相當高，據統計，新葯研發成本從1975年約1.4億美元，上漲到2009年約12億美元，到2012年，全球新葯的研發成本已經高達到15－20億美元。然而新葯的市場獨佔期卻相對較短，專利保護是實現新葯獨佔市場的唯一渠道，而專利保護時長通常不會超過20年，如果扣除上市審批環節佔用的時間，真正能夠獨佔市場的只有13-14年。以13年時間收回數十億美元的投資，同時實現盈利，那麼每一分鐘都相當關鍵了。

所以，前面提到的境內外新葯上市2-3年延遲期間無疑是境內葯企參與國際化創新的痛點。國際化是目前境內葯企新葯研發的主流模式，包括A股醫療龍頭恆瑞醫藥在內的一大批製藥企業在創新葯研發和國際化方面已經做出了諸多探索，國際化創新的痛點也便成為新葯創製的痛點。「接受境外臨床試驗數據」直指這一痛點。

南京應諾醫藥科技有限公司董事長鄭維義博士表示，「國內企業可以與國外中小型研發企業合作開展國際多中心臨床試驗，然後在相關銷售代理權益上實現利益共享。此外，對於國內企業沒有研發但臨床急需的藥物，本土大型葯企憑藉在實力及渠道方面的優勢，與海外葯企合作也能夠迸發出能量。未來，真正高質量的創新葯才有機會獲得國際市場的認可，這將是考驗中國製藥企業研發創新實力的重要契機，未來十年，中國製藥行業將有望發生翻天覆地的變化。」

>>>>痛點措施5：藥品專利鏈接制。

藥品專利鏈接制度與其說是一項制度，不如說是一個制度體系，最早在美國建立，由ANDA（簡略新葯申請）、藥品專利鏈接制度、藥品專利保護期補償、Bolar例外、數據保護等構成。

2016年7 月，在《藥品註冊管理辦法》( 修訂稿) 中「仿製葯在專利期滿前2 年內提出註冊申請」的限制被刪除，實現了與專利法Bolar 例外條款的有效銜接。2017年，中辦、國辦聯合印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》首次提出要建立藥品專利鏈接制度，並將上市藥品目錄集、藥品專利期限補償制度、藥品試驗數據保護制度、促進仿製葯生產納入制度框架。2018年4月，國家葯監局對《藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）》公開徵求意見，明確對自行取得的試驗數據提供最長12年的保護期。藥品專利鏈接制度框架逐漸形成，戳中了國內知識產權保護環境不成熟，製藥企業「不敢」創新的痛點。

在我國藥品註冊管理中一直強調對專利權的保護，在2007年頒布的《藥品註冊管理辦法》中就明確規定「申請人應當對其申請註冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權屬狀態的說明；他人在中國存在專利的，申請人應當提交對他人的專利不構成侵權的聲明。對申請人提交的說明或者聲明，藥品監督管理部門應當在行政機關網站予以公示。」，類似於美國藥品專利鏈接制度框架中的「桔皮書制度」，後來雖經過數次修改，這一條款從未變動。儘管如此，「桔皮書制度」獨木難支，仿製藥專利侵權案件時有發生。例如，安萬可訴江蘇恆瑞製藥、禮來公司訴常州華生製藥侵害發明專利等權糾紛案案件，這樣的案件對雙方都造成極大損失。

藥品專利鏈接制度可以對仿製葯進行「過濾」，將可能發生的專利權爭議控制在仿製葯上市申請階段，凈化市場。從而創新藥廠商敢於研發新葯，仿製藥廠商降低上市後被訴侵權的風險。事實上，國外很多仿製葯巨頭都經歷了從仿製葯到首仿葯，再到創新葯的轉型升級之路，如以色列TEVA 公司、美國Mylan公司，及印度Ranbaxy 公司。目前，我國一批境內葯企具備研製首仿葯的能力，如江蘇豪森、江蘇恆瑞、正大天晴。他們面臨的風險是專利挑戰成功後，被其他仿製葯企業「搭便車」，藥品專利鏈接制度的建立將消除這一風險。

效果如何？還要假以時日

從目標對象來看，「痛點措施」從不同角度戳中藥品創新的痛點，包括新葯生產能力與創新能力不匹配、臨床試驗機構短缺、新葯上市等待時間過長、新葯境內外上市時間差、知識產權威脅等，這些痛點分布在新葯從研發到上市，再到盈利的全過程。

從內容來看，通過上文分析，我們認為「痛點措施」擁有足夠的針對性。例如，針對新葯生產能力與創新能力不匹配，就解開上市許可和生產許可的綁定；針對臨床試驗機構短缺，就放開准入；針對新葯上市等待時間過長，就開闢「綠色通道」；針對新葯境內外上市時間差，就將境內外臨床試驗同步開展等等。

目前，有的措施已經產生了很好的效果，例如實行優先審評審批制度之後，奧希替尼提前2年上市，九價HPV疫苗上市速度更是刷新紀錄，有的措施則需要時間，例如藥品專利鏈接制度的建立需要時間，仿製葯企業走過仿製葯，到首仿葯，再到創新葯的道路也需要時間。但我們相信假以時日，「痛點措施」有望成為「痛點剋星」。

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