聚焦生物標誌物 助力癌症全方位診療！

近些年，科學家們通過深入研究闡明了多種癌症的生物標誌物，同時研究者希望能以這些標誌物為靶點來開發治療多種類型癌症的新型療法，本文中，小編就對相關研究進展進行整理，分享給大家！

【1】Am J Pathol：科學家鑒定出用於肺癌早期診斷的新型生物標誌物

doi：10.1016/j.ajpath.2018.03.007

在肺癌病人的血液中，能檢測出高水平的細胞骨架結合蛋白4（CKAP4）。最近，在一項發表在The American Journal of Pathology期刊的新研究中， 研究者們發現肺癌人群的CKAP4水平比健康個體明顯增高。他們進一步確定，CKAP4水平在患病1期的病人的血液中已經升高，這使其成為一種潛在的無創診斷標誌物，並能改變對一些類型肺癌（包括非小細胞肺癌，鱗狀細胞癌等）的診斷和治療實踐和改善患者的預後。

在全世界，肺癌在男性和女性中都是造成死亡的主要癌症。該疾病預後較差，因為大部分肺癌只能在晚期被診斷出來。

"在癌症還能通過手術治療的早期作出診斷，對改善預後極其重要。" 該研究的領導者、日本神奈川北里大學聯合醫學科學學院分子診斷部門的Yuichi Sato博士解釋道，"我們需要更好的早期診斷生物標誌物。"

【2】Nat Med：腫瘤抑制基因ARID1a或能作為免疫療法療效的新型生物標誌物

doi：10.1038/s41591-018-0012-z

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的科學家們通過研究發現，一種頻繁突變的腫瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或會誘發正常DNA修復功能的缺失，並且促進腫瘤對免疫檢查點抑製劑療法變得敏感，前期研究結果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預測免疫療法的成功性。

文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調節DNA錯配修復（MMR）上扮演的關鍵角色，DNA的錯配修復時細胞糾正DNA損傷的正常過程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點抑製劑療法或能成功減輕機體的腫瘤負擔，並且延長攜帶ARID1a缺失腫瘤的小鼠模型的壽命。ARID1a的突變頻發於廣泛的癌症類型中，尤其是在某些類型的癌症中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突變都會誘發ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個不太理想的治療靶點。

研究者Guang Peng教授說道，由於ARID1a是一個高度突變的癌症基因，我們想通過研究更好地理解ARID1a的生物學功能及其潛在的治療易感性，如今我們進行了一系列分子生物學的分析，首次發現ARID1a的缺失或許與DNA的錯配修復缺失存在一定的因果關係。文章中研究人員對癌細胞進行篩選後鑒別除了能與ARID1a相互作用的特殊蛋白，同時還發現了其與MSH2之間的關聯，MSH2是一種能調節DNA錯配修復的關鍵蛋白，隨後的兩項體外實驗結果表明，ARID1a對於正常的錯配修復非常重要。

【3】AJP：生物標誌物有助於檢測癌症患者化療的有效「時間窗口」

doi：10.1016/j.ajpath.2018.01.015

血管生成（Angiogenesis），即新生血管生成的過程，是腫瘤生長的關鍵步驟。最近一項發表在《The American Journal of Pathology》雜誌上的文章描述了一種反映血管活性的生物標誌物，有助於及時進行抗血管生成的治療。

聯合療法是通過使用血管生成抑製劑以及抗癌藥物，從而提高藥物進入腫瘤的效率以及延長患者健康生活時間的方法。"通過血管生成抑製劑（例如VEGF抑製劑）恢復血管的穩態，能夠有效提高化療的效果。然而，我們並不清楚如何識別最佳的治療時期，從而最有效地新型血管靶向治療。因此，目前急需一類能夠指征上述"窗口期"的生物標誌物"，來自日本大阪大學的Nobuyuki Takakura教授說道。

【4】BJC：科學家鑒別出結直腸癌的新型生物標誌物

doi：10.1038/bjc.2017.352

對於結直腸癌(CRC)而言，早期檢測和分級非常重要，而且並不是所有II期病人都會因化療而獲益；在癌症早期階段有效鑒別有疾病複發風險的患者對於臨床醫生制定治療決策非常重要，然而目前研究人員並不清楚太多指示結直腸癌的預後標誌物，因此很多患者在獲取化療帶來的益處時，還遭受著很多副作用的影響。

近日，一項刊登在國際雜誌British Journal of Cancer上的研究報告中，來自盧森堡大學的研究人員通過研究鑒別出了一種新型結直腸癌生物標誌物。在疾病早期階段，諸如這樣的生物標誌物就能夠幫助科學家們將患者分為高風險組和低風險組，而且這種疾病級別分類也能幫助腫瘤學家針對不同患者選擇更為有效的療法進行治療。研究者Elisabeth Letellier博士說道，這項研究得益於多部門的協調和跨學科的方法，其中包括生物信息學和尖端的實驗技術等。

利用研究人員此前建立的對公開基因表達數據的meta分析，這項研究中，研究人員鑒別除了蛋白家族Myosin和蛋白MYO5B，而且其還能作為結直腸癌的潛在預後標誌物，該蛋白家族成員被認為在細胞運輸和極化方面扮演著關鍵角色，近來研究人員還發現Myosin蛋白家族和多種癌症的發生密切相關。

【5】Nat Commun：新型生物標誌物或能促進癌症藥物更有效地殺滅癌細胞

doi：10.1038/s41467-017-02243-3

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自肯塔基大學Markey癌症研究中心的研究人員通過研究鑒別出了一種新型的生物標誌物，或能幫助研究人員促進當前藥物更加有效抵禦特殊類型的癌症。

mTOR蛋白時細胞生長和分裂的中樞調節子，mTOR的異常激活能夠促進很多人類癌症細胞發生無限增殖，儘管目前存在能靶向作用mTOR的藥物，但其療效非常有限，這或許是因為mTOR下游效應子4E-BP1的缺失，4E-BP1是蛋白質產生的關鍵抑制子。

在這篇題為「Snail determines the therapeutic response to mTOR kinase inhibitors by transcriptional repression of 4E-BP1」的研究報告中，研究者Qing-Bai等人發現了一種名為Snail的核心轉錄調節子，其能有效促進癌症進展，同時還能作為4E-BP1表達的強大抑制子。研究者在結直腸癌中發現Snail和4E-BP1的水平之間或許存在一種負向關聯的關係，目前在美國結直腸癌是引發癌症相關死亡的第二大主要原因。

【6】Cancer Research：科學家鑒定出指示腦癌進展和藥物反應的生物標誌物

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-0736

近日，來自西奈山伊坎醫學院、Sema4公司以及科羅拉多州立大學和弗雷德·哈奇森癌症中心等合作機構的科學家報道了一項關於成膠質母細胞瘤的研究結果，在該研究中他們驗證了一個能指示患者的預後和對特異療法可能的反應的生物標誌物。這篇文章發表在10月15日的Cancer Research期刊上。

成膠質細胞瘤是一種具有高度侵略性和異質性的腦瘤，它的診斷後中位生存時間僅有1年。在此之前有科學家試圖將成膠質細胞瘤按分子亞型分類以便進行精準的治療，但大多並未成功。在這項研究中，科學家開發了一個基於名為BUB1B的腫瘤附屬物分子的創新型計算方法來對腫瘤分類，一些類型的成膠質細胞瘤細胞需要依賴這一分子存活。該項目揭示了一些新的腫瘤亞型，並發現BUB1B-敏感型腫瘤的預後顯著更差，但是更可能對很多已經臨床應用的藥物表現出反應。

"看到我們的預測模型產生了一系列新的分子亞型真是令人興奮，跟現存的亞型相比，它對於預後和治療反應的指示要更加明確得多。" Sema4數據科學部主席、西奈山遺傳和基因組科學教授、本文的高級作者Jun Zhu博士說。"對於被殘酷地診斷為成膠質細胞瘤的患者來說，這將標誌著定製療法可能會更有效對抗他們的腫瘤，為患者帶來新希望。"

【7】Nat Med：中國科學家發現新型前列腺癌生物標誌物 有望改善癌症的個體化療法

doi：10.1038/nm.4379

近日，一項發表在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自中國復旦大學和梅奧診所的研究人員通過聯合研究鑒別出了前列腺癌對療法產生耐受性的一種新機制，相關研究或為後期開發新型前列腺癌療法提供思路和希望。文章中，研究者解釋了SPOP基因中的突變在前列腺癌對藥物產生耐受性上所扮演的關鍵角色，SPOP基因突變是原發性前列腺癌中出現最為頻繁的遺傳突變，這些突變在癌症對BET抑製劑藥物產生耐受性上扮演著重要的角色。

BET（bromodomain and extra-terminal domain，溴域和額外末端結構域）抑製劑是一類能夠抑制BET蛋白活性的藥物，而這些蛋白能夠幫助指導癌細胞的異常生長。作為一種療法，BET抑製劑非常具有治療潛力，但經常會發生藥物耐受性。前列腺癌是美國男性最常患的惡性腫瘤之一，其也是引發美國男性死亡的第三大癌症，改善前列腺癌的治療是美國重大的公共健康目標之一。

【8】Cancer Res：長征醫院學者發現新的肝癌診斷標誌物和潛在治療靶點

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-3896

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種高死亡率的原發性肝癌，也是肝硬化患者死亡的主要原因，肝癌的分子發病機制非常複雜且具有異質性，雖然經過多年努力，肝細胞癌的診斷和治療都已經發生了重大變化，但仍然缺少穩定可靠的診斷標誌物和治療靶點。

SHP-1也叫做PTPN6，是一種非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶，之前研究證明該分子作為炎症的負調控因子發揮作用。越來越多的證據表明SHP-1能夠抑制肝細胞癌的進展，但是SHP-1在肝癌發生過程中的作用還不清楚。最近來自上海長征醫院的研究人員在國際學術期刊Cancer Research上發表了他們的最新發現，提示SHP-1或可用作肝細胞癌診斷標誌物，還有望成為治療肝細胞癌的新靶點。

在這項研究中，研究人員發現SHP-1的表達水平在人肝細胞癌組織中顯著下調，低於非癌變組織並且與腫瘤直徑以及血清AFP水平呈負相關關係。SHP-1表達水平降低還與受HBV感染的肝細胞癌病人的整體生存時間更短存在相關性。

【9】Stem Cell Rep：科學家發現特殊的表觀遺傳標誌物 有望治療癌症及不育等多種人類疾病

doi：10.1016/j.stemcr.2018.03.018

近日，一項刊登在國際雜誌Stem Cell Reports上的研究報告中，來自馬里蘭大學的研究人員通過研究發現了一種新型機制，其能指揮種系幹細胞或生殖細胞的發育，這種特殊的細胞類型能將遺傳信息傳遞到下一代中，幹細胞領域的研究有望幫助研究人員未來有效對抗人類疾病，這項研究中，研究人員發現了能夠鑒別雄性生殖細胞的特殊標誌物，同時他們還深入闡明了環境因素或表觀遺傳學因素如何影響這些生殖細胞，這或為開發男性不育的新型療法提供新的思路。

幹細胞研究有望幫助治療多種人類疾病，比如癌症、心臟病、諸如阿爾茲海默病等神經性障礙、糖尿病，甚至損傷等，這些細胞能夠複製並且替代損傷的細胞，因此理解其發育機制對於後期研究人員深入開展幹細胞領域的研究工作至關重要，表觀遺傳學因素能影響基因表達的方式，在細胞和組織發育過程中扮演著非常重要的角色，目前還沒有科學家們研究種系幹細胞的發育機制以及表觀遺傳學因素在其中所扮演的角色。

研究者Jiuzhou Song說道，從基因組到表型是一個非常複雜的過程，不同的基因網路常常會在動物或人類機體中創造出一些能夠看到的特徵，關鍵基因的活動在普通細胞類型中往往是相同或相似的，但其它基因的活性或許在其它物種就是完全不相同的，尤其是幹細胞所扮演的角色，通過闡明幫助解析基因表達的特殊機制，理解其複雜特性，或能幫助研究人員開發新型的策略來理解人類和動物機體的健康。

【10】加拿大科學家發現新的生物標誌物有助於更有效治療癌症

加拿大阿爾伯塔大學發布消息稱，阿大發現一種叫RYBP的蛋白質可以防止癌細胞自我修復，這可能會有助於更有效治療癌症。RYBP作為非典型多梳性壓抑複合物1（PRC1）的一個成員，與PRC1其它成員一樣，被表述為一個轉錄調控因子，在調控基因表達方面廣為人知。

阿大研究團隊發現蛋白質RYBP阻止了包括乳腺癌的癌細胞的DNA修復，這反過來能使化療或放療更有效。儘管DNA受損，抵抗治療的癌細胞能夠自我修復。通過阻止它們修復，可以更有效地治療癌症。相關研究成果發表在2018年1月9日Cell Reports雜誌上。

這一發現可能是精準治療的另一種途徑，它將允許癌症治療根據患者的DNA進行調整。新的RYBP生物標誌物可以預測哪些病人將受益於特定類型的化療，同時也有機會開發激活腫瘤中RYBP的藥物來治療包括乳腺癌在內的癌症。（生物谷Bioon.com）

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