駁斥先前觀點！Nature里程碑：除基因突變，「太乾淨」也會導致兒童癌症

圖片來源：Nature Reviews Cancer（doi:10.1038/s41568-018-0015-6）

導致ALL的兩步關鍵過程

倫敦癌症研究所的Mel Greaves教授是這篇題為「A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia」的綜述的唯一作者，他分析了收集到的關於急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia，ALL，最常見的兒童癌症）有史以來最全面的證據，並得出了重要的結論：ALL是由基因突變和接觸感染（exposure to infection）兩步過程導致的。

具體來說，第一步涉及在胎兒出生之前發生的、能夠誘發兒童患白血病的基因突變。不過，只有1%天生攜帶這種基因突變的兒童會繼續發展成白血病。

第二步與感染相關：通過接觸一種或多種常見感染，ALL也可能在兒童時期的晚些時候被觸發。不過，這主要發生在生命的第一年經歷了「乾淨童年」（"clean" childhoods，與其他嬰兒或年齡較大的兒童沒有太多互動）的兒童中。

Mel Greaves教授（圖片來源：ICR）

Greaves教授認為，兒童ALL是現代社會進步的一個「悖論」——在生命早期缺乏微生物暴露（microbial exposure）反而會導致免疫系統發生故障。而他的發現意味著，在嬰兒期用一些方法刺激或「啟動」免疫系統可能能夠預防ALL。

質疑先前觀點，提出「延遲感染」理論

具體來說，在這篇具有里程碑意義的論文中，Greaves教授彙集了超過30年的關於兒童白血病遺傳學、細胞生物學、免疫學、流行病學和動物模型的研究。

經過分析，他質疑了先前判定環境因素（如電離輻射、電纜、電磁波或人造化學物質）可能是導致白血病的主要原因的報告，認為沒有強有力的證據能夠證明這些因素是致病的主要原因。相反，他提出了ALL病因的「延遲感染」（delayed infection）理論，即早期感染有利於啟動免疫系統，但在沒有早期啟動的情況下，之後的感染會觸發白血病。

Greaves教授認為，與I型糖尿病、其他自身免疫性疾病和過敏症相同，如果兒童的免疫系統在生命的第一年得到恰當的「啟動」，那麼，兒童白血病可能是可以預防的。

圖片來源：Nature Reviews Cancer

兒童ALL或可預防

一些調查患ALL的雙胞胎的研究表明，ALL的發生需要2個突變或「兩次打擊」（two "hits"）。第一個突變在子宮中發生，起源於雙胞胎中的其中一人，產生了一群前惡性細胞（pre-malignant cells），這些細胞會通過雙胞胎之間的血液供給傳遞給雙胞胎中的另一人。第二個突變發生在出生後，且在雙胞胎中是不同的。

人類研究和動物實驗都表明，感染（可能是由一系列常見的病毒和細菌引起的）能夠觸發第二個基因突變（打擊，hit）。在Greaves教授調查的一組獨特案例中，所有病例都感染了流感病毒。小鼠研究也證實，當將經改造後攜帶一種白血病激活基因的小鼠從一個超乾淨的、無菌的環境中移至有常見微生物的環境中時，小鼠會發展成ALL。

最重要的是，人口研究發現，在嬰兒時期早點接觸感染能夠預防ALL，而這最可能是通過啟動免疫系統實現的。這表明，兒童ALL可能是可以預防的。

現在，Greaves教授正在調查是否早期暴露於無害的「細菌」能夠預防小鼠患白血病。這將帶來一種可能性，即通過使兒童暴露於常見但無害的微生物來防止其患白血病。不過，他也強調了以下2點：1）雖然暴露於普通感染的模式（patterns of exposure to common infections）似乎是至關重要的，但兒童白血病的風險，就像大多數常見癌症一樣，也受到遺傳易感性和機會（genetic susceptibility and chance）的影響；2）感染是特定適用於ALL的原因，其他更罕見的癌症類型（包括嬰兒白血病、急性髓系白血病）可能有不同的因果機制。

圖片來源：SCIENCE PHOTO LIBRARY

幾十年工作的「頂點」

Greaves教授說：「我花了40多年的時間研究兒童白血病，在這段時間裡，我們對其生物學及治療的理解取得了巨大的進步——因此，今天約90%的病例都被治癒了。但我總覺得，我們的知識有一個缺口——為什麼健康的孩子會患上白血病，以及是否這種癌症是可以預防的。」

「這一新成果是幾十年工作的『頂點』，為主要類型的兒童白血病是如何發展的提供了可信的解釋。研究明確指出，ALL有一個清晰的生物學原因。在免疫系統未被恰當啟動的兒童中，ALL可由各種各樣的感染觸發。該研究還打破了關於白血病病因的一些長久存在的誤解，如這種疾病通常是由於接觸電磁波或污染引起的。」

「我希望這項研究能對孩子們的生活產生真正的影響。其中，最重要的影響是，大多數兒童白血病病例很可能是可以預防的。」

責編：風鈴

參考資料：

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