近期FDA原料葯工廠警告信主要問題解讀

近期收集整理了2017年至今FDA現場檢查原料葯工廠的12份警告信，進行了統計分析，從中得到一點啟示，這裡與大家分享一下，希望對大家的工作有所幫助。

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警告信主要問題分布情況

數據完整性缺陷在２０１７年３季度有下降趨，三年多的重災區，各企業都給予了足夠的重視，而在工藝規程和驗證、OOS和穩定性方案等方面成上升趨勢。

QC因數據完整性FDA警告信的數量偏多;QA 的主要問題分布比較平均，在質量保證各方面都做好不是一件容易的事情，需要很強的質量保證能力；生產系統主要問題集中在批生產記錄和工藝驗證方面，現在越來越強調工藝驗證的方法，工藝驗證的三個階段都很重要，這個思路一定要轉變過來，要麼以後工藝驗證檢查還會出現相同的問題，批記錄也跟工藝驗證相關，也跟前期的工藝研究相關，前面基礎打不好後面批記錄的執行上面就會出現問題；設備方面無非就是設備清潔、設計與維護保養，現場認認真真去做不會有太大的問題。

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FDA現場檢查的特點

檢察官會針對現場的薄弱點進行針對性的檢查，而且這些檢查點會延伸引發系統性問題，比如：

（1）穩定性引發數據完整性問題，引發偏差調查問題；

（2）客戶投訴引發CAPA執行不到位，重複出現問題；

（3）OOS引發的數據完整性，原因調查不到的CA；

（4）微生物檢測引發水系統微生物控制問題，例如：引發水系統微生物控制問題。

從現場水系統報告的值與實際檢測結果不一致，微生物培養基上實際檢測到了，但在記錄上沒有體系，從而引申至水系統的微生物控制不到位的問題，並要求提進行CAPA:

（1）一份你們的水系統設計、控制和維護獨立的評估；

（2）一份改進你們水系統的設計、控制和維護的全面糾正預防措施（CAPA）計劃；

（3）XX水系統的驗證報告；

（4）一份對你們水系統設計所做的改進總結，以及你們持續控制和維護的計劃當前用於此系統的總計數和內毒素限度。

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FDA警告信主要問題解讀

QC系統

數據完整性

引發條件：OOS調查，HPLC檢查，穩定性數據和反覆進樣。

主要缺陷：

（1）許可權管理不到位

（2）審計追蹤沒開或審計追蹤沒能覆蓋到位

（3）數據備份及備份恢復不可以使用，分析數據備份缺失

解決方案：

按照最近集中推出的數據完整性法規認真執行，提升工藝執行水平，穩定性按計劃執行，出現OOS結果認真對待，找出根本原因。最好能請第三個機構對公司的數據完整性及至體系進行審計，以更有效的解決此問題。

OOS

引發條件：OOS原因沒有調查清楚就捨棄原結果；穩定性檢測結果；檢測結果

不正常就被捨棄；沒有進行第二階段調查就進行複測。

主要缺陷：

（1）OOS程序不完善，缺乏第I階段化驗室調查來支持你們宣布原始結果無效；OOS根查原因分析不到位，不能準確查找原因

（2）缺乏第II階段調查來評估你們的生產操作以發現可能的根本原因。

（3）無效OOS數量太多

（4）OOS調查不充分，不能反映出系統的問題

解決方案：

完整地、誠實地調查OOS結果，採用科學的原則評估，確定根本原因，吸取以往的經驗，制定解決問題的永久措施

生產系統

工藝驗證

引發條件：生產時出現大量OOS，工藝偏差，年度質量回顧，驗證狀態的維持。

主要缺陷：

（1）工藝設計與研究階段不到位，造成生產時出現大量OOS；

（2）工藝確認階段研究不到位，現場偏差未能充分分析，查找根本原因，有效的解決工藝缺陷。

（3）沒識別出你們批記錄中所有顯示關鍵操作步驟和關鍵工藝參數

（4）未實施工藝確認研究和，缺乏持續的工藝控制監測計劃以確保適當的生產操作和一致的藥品質量

解決方案：

自從FDA發布了2011年修訂後的工藝驗證指南已有5年了，FDA給企業充足的時間實施新指南了，所以對工藝驗證要求要按新法規執行了，工藝驗證認真的按三個階段進行工藝驗證，現在強調持續的工藝驗證，工藝驗證要求越來越嚴格，工藝驗證要充分詳盡，運用風險評估的方法確定關鍵工藝參數，制定詳盡的驗證主計劃和持續工藝控制監測計劃，估好年度質量回顧（最好做好質量月報，做好各產品各工序質量數據及關鍵參數匯總分析）以確保穩定的生產操作和持續的藥品質量，出現偏差及時進行調查、風險評估及進行再驗證。確保生產工藝或工藝環境的計劃性或意外變更不會對生產工藝和產品質量產生不良影響，做好變更控制。

另其中關鍵工藝參數的確定可以：

（1）可以通過實驗設計（DOE）研究來幫助開發工藝知識，包括可變輸入與結果輸出之間多種因素的相互作用來進行。

（2）風險分析工具可用於篩選研究中的潛在變數，實現最小化實驗來獲得最大化的知識。DOE研究結果可以作為建立以後成品質量、設備參數以及中間體質量標準的依據。

（3）工藝過程分析技術（PAT）的應用，實現設計、分析、和控制生產過程以及急時地測量（在工藝過程中）。

設備設施

設備設施預防污染

如果工廠有高致敏性物質，如青黴素或頭孢菌素類的生產，要注意了，應當使用專用的生產區，包括設施、空氣處理設備和/或工藝設備，並做相應的風險與控制措施。

引發條件：生產現場投料，物料的貯存，包裝過程，設備設施維護狀態不到位。

主要缺陷：

（1）使用開放設備時未使用適當的預防措施以降低API污染風險。

（2）未能對設備進行妥善維護，並保存主要設備維護的完整記錄。

（3）未能在適當條件下包裝XX藥品（包括XX和YY）和其它藥品以避免潛在交叉污染。

解決方案：

現場防護做到位，預防外來污染；蟲害控制措施有效；要加強設備附屬物的管理，更換清潔記錄，如濾包的更換，濾袋更換，濾芯的更換，要有頻率和標準。

設備清潔

引發條件：現場衛生清潔不到位，讓人檢查員看到存在污染的可能性了；現場已已清潔設備裡面有殘留的物料痕迹；清潔後的設備裡面有螺絲、管頭等；濾包、過濾器的清潔等。

主要缺陷：

（1）設備未進行適當設計，適合其既定用途和API生產清潔。

（2）未能適當維護用於中間體和原料葯生產的廠房和設備。

解決方案：

不能因為是專用生產線，就降低這塊的重視程度，現場一定要清潔到位；清潔SOP的適用性與執行情況包括：清潔的原則、範圍、頻次等，清洗的程序、次數，檢查與接受標準，清潔後的存放，必要時查看清洗記錄及設備使用日誌。

QA

CAPA糾正和預防系統

引發條件：藥品生產的各個環節都可以引發CAPA，目前483回復時各種整改根本原因分析不到位，措施的有效性差，沒有從整體系統解決問題，只關注某一部分解決問題。

主要問題：

（1）缺乏對你們偏差調查、異常事件、投訴、OOS結果和失敗全面系統的綜合評估和補救措施。

（2）未能充分調查OOS結果，並實施適當的糾正措施。

（3）工藝確認階段研究不到位，現場經驗未能充分分析，查找原因，有效的解決工藝缺陷。

（4）OOS調查未確定根本原因，也就是缺乏科學論斷來判定初始OOS結果無效。

（5）檢驗方法的專屬性存在問題，應延伸到化驗室其它檢驗方法的專屬性

解決方案：制定一個好的程序

可以參照下各步驟認真的執行：

第一步：CAPA的啟動來源---數據分析與統計

第二步：CAPA的調查問題描述---根本原因調查---風險評估---提出方案

第三步：CAPA行動方案的制定可行性與科學性

第四步：CAPA的執行執行---跟蹤---日常管理

第五步：CAPA的關閉完成的證據（前後）

第六步：CAPA有效性的確認相同/類似的問題有沒有重複發生

第七步：CAPA溝通

系統化專業的方法重點和難點是潛在原因的調查 ，我們可以通過以下工具和方法調查根本原因，找到問題的關鍵，以制定有效的措施，預防和杜絕問題再次發生。

?畫一個過程流程圖並識別所有變數（流程圖法）

?問題和過程之間是否可以建立聯繫（魚骨圖法）

?若干個為什麼（5個WHY法）

?什麼地方改變了（故障樹法）

?為什麼以前沒見過

?訪問操作者和相關人員

提供相應的資源

?經培訓人員

?歷史數據

?知識積累與留存

?專題專家

以上各方面做好以後，CAPA自然而然的就做好了。

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做好日常管理，提高法規符合性

領導作用：企業的高層重視GMP，重視質量管理，這個企業的GMP執行起來才會接地氣，執行到位，讓GMP真正對企業的發展起到推動作用。

聘請顧問：FDA強烈建議企業邀請第三方機構進行審計、檢查及解決問題，FDA不太相信企業自身能夠合規地完成這些要求，FDA會對整個企業所有的計算機體系和產品進行全面評估，以便確定產品的風險程度。

培訓做實：

這裡邊有幾點經驗分享一下，

（1）熟練員工操作拍成視頻，還有模塊化的東西可以做成網路培訓課程，存檔做好編號，讓員工按類別學習。

（2）培訓進級制：新員工、初級員工、中級員工、高級員工

（3）培訓卡片，宣講，自已學習，定期考試

（4）培訓證書的管理和績效掛鉤

（5）新員工培訓

執行到位：平時認真執行，逐步提升，逐項改進，改進一項就做實一項，解決問題時多想幾個為什麼，分析問題到本質，提出有效的解決方案。

以上是針對近期FDA檢查警告信的一點淺薄的分析，希望能對大家工作能有一點幫助。

排版：阡上陌陌

廣而告之

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