擔心細胞治療的安全問題？Nature子刊兩連發，重磅揭秘CAR-T療法毒性控制機制！

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近年來，CAR-T療法經改良後已在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上呈現顯著的療效，被認為是目前最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術一樣，CAR-T技術的進步也需經歷一個漫長的演化過程，而毒性反應已成為其發展道路上的攔路石，不克服則難以前行，這也成為該領域的機遇，誰能率先拔得頭籌，就能搶佔先機。

目前，CAR-T療法最令人如鯁在喉的毒性反應就是細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經毒性。CAR-T細胞輸注到體內後，可發生嵌合抗原受體與相應的腫瘤相關抗原的特異性結合，引起CAR-T細胞的激活和增殖，誘發細胞因子級聯釋放，介導多類免疫反應，最終導致發熱、低血壓、呼吸困難、凝血障礙、終末器官障礙等臨床表現，這就是CRS。

有報道稱CAR-T神經毒性可並發於CRS，也可獨立於CRS。臨床表現有頭痛、意識模糊、認知改變、幻覺、言語障礙、共濟失調、失用症、面神經癱瘓、震顫、辨距障礙和癲癇等。這兩種毒性反應嚴重製約了CAR-T療法的發展。

5月28日，《Nature Medicine》連發兩文，重磅揭示CAR-T療法毒性反應的發生和控制機制！來自義大利和美國的兩個研究小組通過兩項獨立小鼠模型的相關實驗證明IL-1、IL-6受體抑製劑可有效控制CAR-T療法的CRS和神經毒性！接下來小編為大家一一詳解。

1.《CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade》

美國科學家Theodoros Giavridis等人發現小鼠模型在CAR-T細胞輸注2-3天後即發生CRS，而CRS的嚴重程度並非由CAR-T細胞產生的細胞因子介導，而與巨噬細胞產生的IL-6，IL-1和一氧化氮（NO）息息相關，因此IL-6、IL-1抑製劑的應用可以有效干預CRS。

研究人員利用CRS小鼠模型辨別了不同細胞因子和趨化因子的T細胞或宿主細胞來源，除了發現T細胞源性因子外，還證明了IL-6、IL-1是由內源性小鼠細胞產生，而且T細胞源性因子在CRS細胞中缺乏活性，IL-6、IL-1等巨細胞源性因子活躍性較高，這就證實了CRS是多細胞交叉作用的結果，而不僅僅是二元腫瘤與CAR-T細胞相互作用。

巨噬細胞功能的調節決定了CRS的嚴重程度

就IL-1而言，他們發現雖然T細胞能夠產生IL-1，但T細胞並非是在CAR-T治療的小鼠中發揮作用的主要細胞，而在能特異性激活巨噬細胞的CAR-T細胞中，小鼠的CRS明顯惡化，當巨噬細胞活性降低時，CRS的嚴重程度顯著降低。

IL-1可在不影響抗腫瘤功效的情況下防止嚴重的CRS

此後的受體-配體遺傳實驗，通過對腫瘤和脾臟髓樣細胞的計數和表達分析，研究人員發現CRS可通過工程化的CD40-CD40L相互作用加劇複合，從而進一步證明CRS相關巨噬細胞產物（IL-6、IL-1）為介導CRS嚴重程度的主要介質。也就是說，阻斷CRS相關巨噬細胞的IL-6、IL-1的分泌有望降低CRS的嚴重程度。

2. 《Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells》

義大利科學家Margherita Norelli等人建立了一個同時並發CRS和神經毒性的CAR-T療後白血病人源化小鼠模型，他們發現人單核細胞是CRS期間IL-1和IL-6的主要來源。

因此指出可以通過阻斷單核細胞或使用tocilizumab（IL-6受體單克隆抗體注射劑）阻斷IL-6受體，從而防止CRS，但其對神經毒性作用不足，而IL-1受體拮抗劑anakinra消除了CRS和神經毒性，顯著延長了患者的無白血病存活期。這些發現神經毒性的治療提供了新策略，開闢了更為安全的CAR-T治療篇章。

單核細胞消融可保護小鼠免於CRS

研究人員發現，IL-6的釋放主要依賴於單核細胞。在促炎單核細胞活化的過程中，IL-1比IL-6產生的速度快數個小時。我們知道IL-1能夠誘導IL-6和可溶性IL-6R（sIL-6R）的分泌，因此研究人員推測CRS可能主要由循環單核細胞釋放的IL-1引發。

最終他們發現IL-1拮抗劑anakinra與IL-6受體單克隆抗體tocilizumab的作用相當，而且二者皆不會影響CAR-T對白血病的治療效果，更可喜的是，anakinra還可有效消除神經毒性。這就說明針對IL-1的靶向干預可以成功地克服兩種毒性反應，更加適用於臨床預防和治療CRS和神經毒性。

anakinra可消除神經毒性

但是，必須注意的是，這兩項研究皆是在小鼠模型上進行，小鼠的身體機能和免疫系統終歸與人體有一定程度的不同，因此在臨床應用方面需要謹慎，目前還需要更為嚴謹的臨床驗證，我們靜待佳音。

參考文獻：

CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated byIL-1 blockadeMonocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells

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