治療前列腺癌的新潛在葯靶

最新 05-31

【導讀】

最近，瑞士的伯爾尼大學兒童醫院（University Children"sHospital Bern）和巴塞羅那自治大學（Autonomous University ofBarcelona）的國際研究小組共同合作發現了特定人類性激素的產生是如何被中斷的。這項新發現可以幫助開發新的治療方法，因為雄激素的過度生產涉及到許多疾病，比如男性的前列腺癌和女性的多囊卵巢綜合征。

研究論文《新型V366M突變造成的17,20-裂解酶缺陷症，揭示了人類CYP17A1的雙重活性機制和對抗前列腺癌藥物阿比特龍（Abiraterone）》已經於4月29日發表在Pharmaceuticals期刊上。

在歐洲，有七分之一的男性被診斷出有前列腺癌。雖然大多數病例都是通過手術和激療法來治療的，但有大約7萬病例的腫瘤仍在繼續生長，即使已經接受過了手術去勢（去勢抵抗性前列腺癌），之後也需要進行化療干預。

當前已經發現的有效藥物靶標是CYP17A1，它會生產雄激素的前體。而作為CYP17A1抑製劑的阿比拉龍就是現在可選擇使用的藥物。但是阿比特龍有很強的副作用，並且可獲得的生命延長時間也只有幾個月。

CYP17A1全稱cytochromeP450, family 17, subfamily A, polypeptide 1（細胞色素P450c17α），也被稱為17α-羥化酶，17、20-裂解酶。CYP17A1是一種羥化酶類型的酶，由CYP17A1基因在10號染色體上編碼而成。CYP17A1酶同時具有17α-羥化酶、17,20-裂解酶的活性，在類固醇性激素合成的途徑中起關鍵作用。

圖| CYP17A1酶結構：從藍色N端到紅色C端

黑色為相關亞鐵血紅素；灰色為阿比特龍

來源：Dr. Emily Scott, University of Kansas

具體來說，CYP17A1在類固醇途徑中催化多種反應，其中17α-羥化酶活性對17OH-孕烯醇酮(17OH-PREG)和17OH-黃體酮(17OH-PROG)的產生至關重要，這兩者為皮質醇的前體；CYP17A1的17,20-裂解酶活性是生成性類固醇的前體，脫氫表雄酮(DHEA)所必須的。

17α-羥化酶和17,20-裂解酶活性決定了不同細胞和組織中合成的類固醇激素類型;如果CYP17A1缺失，則會產生鹽皮質激素；如果只有17α-羥化酶活性存在，就會產生糖皮質激素;如果17α-羥化酶和17,20裂解酶活性都存在，那麼就產生了性類固醇前體。

【論文摘要】

CYP17A1基因會通過17α-羥化酶/17,20-裂解酶活性來調節人類的性類固醇生物合成，是抗前列腺癌藥物阿比特龍的靶標。最近，研究人員在一位女性的CYP17A1的催化中心發現了一種新的錯誤突變V366M，會優先破壞17, 20-裂解酶的活性。

經細菌表達蛋白質的動力學實驗表明，V366M突變的酶可以將孕烯醇酮綁定並代謝到17OH -孕烯醇酮，但17OH -孕烯醇酮綁定和轉化為DHEA則被破壞了，說明了患者的類固醇信息。而阿比特龍不能綁定和抑制CYP17A1-V366M突變體的17α-羥化酶的活性。

依據分子動力學（MD）模擬顯示，V366M創造了一個「單向閥」，並暗示了一種人類CYP17A1的雙重活性機制，在孕烯醇酮轉化為17OH-孕烯醇酮後，退出活性位點再重新進入轉化成DHEA。

V366M突變體還解釋了阿比特龍作為CYP17A1抑製劑的有效性，是通過在野生型（即正常狀態，與異常狀態/突變型相對）酶的活性位點上緊密結合而成的。總之，V366M是第一個在CYP17A1活性位點上被描述的人類突變，會造成單獨的17,20-裂解酶缺乏症。

Fig. 6| V366M突變與單獨的CYP17A1-17,20-裂解酶突變的比較

【具體討論】

V366M是CYP17A1中的一個活性位點突變，不僅優先靶向17,20-裂解酶活性，也幫助深入了解了17,20-裂解酶反應的結構基礎。人類CYP17A1活性位點的特異性允許了孕烯醇酮的綁定，以及17OH-PREG在不同構造中綁定，和在反應後退出活性位點；而V336M的突變改變了活性位點且阻礙了17α-羥基-類固醇的綁定。

此外，V366M突變體也解釋了阿比特龍作為CYP17A1抑製劑的有效性。阿比特龍會填滿CYP17A1的活性位點，並不可逆地綁定到酶，阻止任何進一步的底物結合和活性。在催化中心的V366位置為改進和設計新的特定CYP17A1抑製劑提供了一個結構基礎，可以使用咪唑或其他添加到核心類固醇結構的化學根來靶向活性部位的空間選擇性。