生存時間＆生存質量：癲癇發作是成人瀰漫性膠質瘤良好生存預後的獨立預測因子-Meta分析

#前言#

癲癇發作是瀰漫性膠質瘤患者最常見的癥狀，伴發癲癇往往意味著較低的生活質量。然而有趣的是，根據作者單位的臨床經驗，對於膠質瘤患者來說，術前存在癲癇發作通常生存時間相對較長。本文是第一項對瀰漫性膠質瘤患者癲癇發作與長期生存結果之間關聯性進行全面標準化評估的研究。文章由北京天壇醫院江濤教授團隊的樊星等人撰寫，優先發表在最新一期Seizure(2018.7)上。

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研究背景

癲癇發作是原發性腦腫瘤最常見的臨床表現，腫瘤相關癲癇發作的發生率從30％到100％不等。在很多情況下，癲癇發作是腫瘤患者首診的最初癥狀。在可導致癲癇發作的腫瘤中，占原發性惡性腦腫瘤80％以上的膠質瘤是最常見的類型之一。

本文通過薈萃分析確定癲癇發作與成人瀰漫性膠質瘤的生存預後之間的相關性，並就其可能機制進行了探討。

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研究方法

資料庫：PUBMED，EMBASE，Web of Science和Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）

文獻檢索策略及方法、數據提取和管理、質量評估及統計學分析詳見原文。

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研究結果

3.1 文獻檢索結果

對802篇參考文獻摘要進行了審查和篩選，選取其中69篇進行了全文評估，最終符合納入標準的研究共有11項。

3.2 研究特點和質量評估

11項研究共納入患者2088例，具體見表1。由於部分研究無法獲得準確的有無術前癲癇患者的數量，在信息齊全的1740名患者中，有688名患者有癲癇發作，1052名患者無癲癇發作。

3.3癲癇發作與總生存期（OS）

在11項符合條件的研究中，大多數（81.8％）報道顯示無癲癇發作是膠質瘤患者OS的不利預後因素（HR範圍1.333至44.740），最終合併HR為1.73（95％CI 1.43-2.08，Z=5.71，p

由於觀察到中等程度的異質性（I2=47％；Cochran"s Q檢驗p=0.04），使用Galbraith圖研究異質性的潛在來源。結果顯示Pouratian等人的研究是模型下唯一的異常值。刪除本研究後，異質性有效降低（I2=22％；Cochran"s Q檢驗p=0.25）。我們推斷這主要是由於其樣本量較小的緣故（僅20個LGG案例）。

鑒於LGG相關癲癇發作和HGG相關癲癇發作在機制和流行病學上有很大差異，根據腫瘤等級進一步進行亞組分析。

在LGG組（合併HR 2.49，95％CI 1.47-4.20，圖4A）和GBM組（合併HR 1.46，95％CI 1.27-1.68，圖4A）中，均發現無癲癇發作與較差OS的顯著相關性。在LGG組中觀察到中等程度的異質性（I2=50％，Cochran"s Q檢驗p=0.09），而GBM組中未觀察到異質性（I2=0％；Cochran"s Q檢驗p=0.61）。此外，兩個亞組之間異質性存在統計學差異（I2=73.0％；Cochran"s Q檢驗p=0.05）。

在取消了Pouratian等人的研究後，LGG組的I2降低至15％，而亞組之間的異質性仍然顯著（I2=74.7％；Cochran"s Q檢驗p=0.05），表明此種異質性可能是整體異質性的另一潛在來源。

3.4癲癇發作與無進展生存期（PFS）

納入研究中，僅有3項共計納入368名患者的研究評估了術前癲癇發作與PFS之間的關係。發現無癲癇發作與較差PFS有顯著相關性（合併HR 1.42, 95％CI 1.06-1.92，圖5），未發現顯著異質性（I2=34％，圖5）

3.5 可信度分析

對發表偏倚進行的評估和校正，以及敏感性分析結果均證實本研究結果是高度穩定可信的。

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機制討論

從臨床看，低級別膠質瘤相關癲癇與高級別膠質瘤相關癲癇在發作特徵上存在著很大的差異。這種發作特徵的不一致可能源於癲癇發生機制的差異：一般認為LGG的緩慢生長導致周圍微環境的變化是其相關癲癇發生的可能原因，而GBM則被認為是通過突發的組織損傷等方式來誘發癲癇。有鑒於此我們還進行了亞組分析，並確認兩個亞組中癲癇發作與OS之間仍存在顯著相關性。

術前癲癇與較長生存期相關的機制是多因素的，並且還遠未明確。目前一個普遍認同的原因是，癲癇發作能夠促使患者在腫瘤相對較小的時期及早就診，這使得患者的腫瘤有更大的機會獲得全切。然而，之前已有文獻提示，術前癲癇是獨立於年齡，性別，腫瘤部位，接受治療以及腫瘤大小的預後預測因素。因此除了早期診斷之外，這一臨床關聯的背後必然存在其他機制。

異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）突變是腦膠質瘤發生的早期事件，在2016年WHO分類中已被確定為瀰漫性膠質瘤分類和預後最重要的分子生物標誌之一。IDH1突變與瀰漫性膠質瘤術前癲癇發作之間的顯著相關性已有報道，我們也做過研究，發現80%的低級別膠質瘤相關癲癇患者存在IDH1突變。目前認為其機制是IDH1突變型膠質瘤細胞可將α-酮戊二酸還原為D-2-羥基戊二酸（D2HG），D2HG在結構上與谷氨酸相似，而谷氨酸是我們中樞神經系統中最廣泛的興奮性神經遞質。IDH1突變型膠質瘤細胞可使神經元暴露於D2HG，破壞興奮抑制平衡，從而誘發癲癇發作。

IDH1突變的可能致癇機制（Neurology. 2017; 88(19):1805-1813）

此外，IDH1突變與更好的生存結果的相關性已被廣泛接受。因此，我們認為IDH1突變可能是術後癲癇發作與膠質瘤患者生存結局更好相關的主要機制之一。當然還可能存在其他的未知機制，需要進一步探索。

#作者點評#

儘管過去的幾十年中在診療方面取得了可觀的進展，但瀰漫性膠質瘤尤其是GBM的預後仍然極差，是神經外科醫生和腫瘤科醫生的一大挑戰。一些分子病理學改變可作為膠質瘤患者生存預後的預測指標，但都需要通過手術或活檢來獲得用於病理評估的標本，在手術前預測生存結果仍然比較困難。在我們的研究中，患者存在癲癇發作可以被認為是瀰漫性膠質瘤更好的生存預後的獨立預測因子。這表明術前無癲癇發作的膠質瘤患者可能更能從積極的治療方案中獲益。

當然，有必要澄清一點：儘管術前癲癇與良好的生存預後相關，但癲癇的控制管理無疑是必要的，第一是能夠保障患者更好的生活質量；第二是癲癇與良好生存間的這種關係背後的機制未嘗不包括抗癲癇藥物與化療藥物之間的相互作用，這有待於我們進一步設計試驗去研究。總體來看，目前我們對膠質瘤相關癲癇的了解還很少，未來需要更多的關注。

作 者 簡 介

樊星

樊星，醫師，助理研究員。2013年畢業於中南大學湘雅醫學院臨床醫學八年制專業，後於首都醫科大學北京天壇醫院神經外科博士後流動站師從江濤教授從事腦膠質瘤相關研究，現任職於北京市神經外科研究所神經電生理室。當前研究方向主要為腦膠質瘤相關癲癇，近年來參與發表SCI收錄論文30餘篇，以第一及通訊作者身份發表10餘篇，參編相關專著、指南數部。

Ref: X. Fan et al. / Seizure 59 (2018) 16–23

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