分散片審評原則改變？一致性評價中的分散片品種何去何從

分散片審評原則改變？一致性評價中的分散片品種何去何從

來源：葯智網/李天泉

正大天晴製藥和江西青鋒的恩替卡韋分散片於5月15日獲得批准，這是我國第一個通過仿製葯一致性評價的改劑型品種。特別是為分散片這種原本希望渺茫的改劑型品種帶來了光明，讓本不抱有太多希望的分散片廠家信心回歸，試圖立項開始一致性評價。目前CDE受理的分散片僅有恩替卡韋分散片一個品種（4個廠家），但根據葯智參比製劑備案資料庫統計，有35個藥品（共計137個藥品批文）已經完成參比製劑備案準備開展一致性評價，本文試圖梳理我國分散片品種在仿製葯一致性評價工作中的去從問題。

名不正，言不順，我們先從分散片的命名和定義開講。國內外關於分散片的命名，不是簡單的一一對應關係，我們管中窺豹，從以下品種看一下命名的混亂。中、美、歐對分散片的叫法各有不同，在我國上市的、中英文同樣為「Dispersible Tablets」的利培酮，有的叫分散片，有的叫口崩片；而中國現在使用的分散片「Dispersible」，是其在FDA的曾用名，現在他被稱為「TABLET, FOR SUSPENSION」。

FDA對分散片的定義為：A tablet that forms a suspension when placed in a liquid；中國藥典對分散片的定義為：在水中能迅速崩解並均勻分散的片劑；而Orodispersible tablet在歐洲則近似於分散片和口崩片。下圖是和分散片相近劑型的一個對比表：

國產藥品中目前已上市的分散片有733個批文（237個品種），其中化學藥品604個（182個品種），中藥129個(55個品種)。哪些品種可以開展一致性評價，市場因素當然重要，但本文只從立題的合理性來討論：

首先對於非改劑品種（即原研就是分散片），能找到參比的，這個立題依據基本就不存在問題，但是能找到嗎？筆者在葯智美國FDA藥品資料庫還真檢索到了以下品種，注意看下列品種都是"NDA"，按新葯審批的。

對於我國改劑型品種一致性評價的立項，最重要的依據就是《一致性評價工作中改劑型藥品評價一般考慮》技術指南，其中強調改劑型的立題依據為：「從藥物的理化性質、生物學性質、臨床需要、患者的依從性、藥物經濟學、與原研劑型參比製劑的優劣比較等方面分析論證改劑型藥品的科學性、合理性和必要性。」沒有按照"改良性新葯"要求「具有明顯的臨床優勢」，算是對已上市品種網開一面了。

對於絕大多數患者，分散片和普通片沒有什麼差異，但對於一些患者，比如兒童、老人、奄奄一息之人等不方便完成吞咽動作的患者（這類患者雖然很少，但也還說得過去），確有那麼一點點的臨床優勢。

當然，這一招也並非一招鮮，吃遍天，不能簡單以增加臨床用藥的順應性作為立題依據，而是需要結合適應症特點、已有劑型在臨床應用時存在的問題、臨床需求等進行調研和闡釋。不信，你開發一個西地那非分散片（偉哥）試試，然後說是方便兒童、老人、奄奄一息之人使用？啪啪啪！（這是在打臉）

分散片立項是否合理的第二點，也是最關鍵的一點，就是看活性成份的溶解性，要求是難溶性藥物（極微溶解、幾乎不溶或不溶），而微溶不屬於難溶性藥物。為何溶解性藥物就不能做成分散片呢？顧名思義，既然能夠溶解，那在水中就是溶液了，有固體微粒才談得上"分散"，溶解了哪來的「分散」片？當然，這也無法阻止中國人發揮特有的智慧，在為了改劑而改劑的年代，有的企業把一些能溶解的藥物也做成了分散片。如何分散呢？比如匹多莫德分散片、羥苯磺酸鈣分散片，原料易溶於水，不能「分散」，我就加一些難溶解的輔料，這樣不就混懸了、"分散"了嗎？這可謂醫藥研發行業版的掩耳盜鈴。

不料，筆者為了撰寫本文特地查了下恩替卡韋的性質，令人大跌眼鏡。恩替卡韋溶解度為2.4mg/ml，居然屬於微溶的範圍（微溶系指溶質1g（ml）能在溶劑100～不到1000ml中溶解），並非難溶性品種。於是筆者只有啪啪打臉，糾正一下，上一段的觀點是錯的，是錯的，是錯的（重要的事情說三遍）。雖然2008年發布的《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求》明確指出「分散片中的藥物一般應是難溶性的」；雖然筆者曾經申報的分散片就以「原料葯在水中的溶解性為微溶，本品的劑型選擇與分散片的定義不相符」被槍斃了；雖然有不少品種因此橫死刀下，但恩替卡韋分散片的批准，意味著做分散片的審評標準有所改變，至少是一致性評價中相對過去標準放了水：微溶性藥物也能做成分散片，而不再強求是難溶性藥物了。

鹽酸氨溴索分散片、苯磺酸氨氯地平分散片、頭孢羥氨苄分散片、奧硝唑分散片等微溶、略溶於水的藥物於死亡倒計時來臨之際又有了生的希望！不過這個研發/審評規則尺度，還真難把握，本來寫文章之初是要讓這些微溶性產品趁早放棄的，筆者在撰寫後半截時居然擁有了完全相反的觀點，唉！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！