癌症有救了？CAR-T療法了解一下

雲鋒導讀

2018年，醫藥行業無疑是最有「錢景」的行業。

近期CAR-T細胞療法在業界掀起軒然大波，據說未來攻破癌症就靠它了。

那麼，CAR-T究竟是什麼？為什麼它一個療程要300萬人民幣？為什麼它受到海內外資金追捧？

今天，我們用最有趣易懂的方式為你分解CAR-T原理以及未來的投資機遇。

癌症面前，人人平等，每個人身上都有癌細胞。

無論你是貧窮還是富有、年輕亦或年邁，它都如影相伴。

莫慌，正常人體內的癌細胞可以被及時清理。

而癌症患者體內的則四處奔騰，它們擠占正常細胞的空間和營養，最後與已被掏空的身體玉石俱焚。

No Zuo No Die啊......

可以說，人類文明的歷史，就是一部癌症抗爭史。

早在2500多年前，人們就開始用火鑽燒掉皮膚上的腫瘤這種帶勁的方法來治療癌症。

雖然，為人熟知的放療/化療沒那麼血腥，卻仍然使人「飽受摧殘」。

放療/化療十分霸道，它敵我不分，本著「寧可錯殺」的態度將生長快的細胞統統滅掉。

生長快的毛囊細胞首當其衝，emmm……

所以療效並不好，中晚期的治癒率還不到10%。

進步的醫學研究給我們帶來了不脫髮的CAR-T療法。

它有智慧的引導我們自身的免疫細胞瞄準攻擊癌細胞，其治癒率可以超過60%。

今天我們來聊聊這個抗癌福音——CAR-T療法，偶吼吼。

顧名思義，CAR-T有CAR和T兩部分。

先說說主體T。

它就是我們體內很膩害的免疫T細胞，用來攻擊身體里的「壞東西」。

為了不錯殺，T細胞只有被激活後才會發動攻擊。

想要激活T，有兩種情況。

一種情況是，T細胞通過「介紹人」（介紹人名字有點兒長：抗原遞呈細胞APC）與非正常細胞表面的MHC接觸，就可以知道這個細胞已經不是原來的那個「她」，果斷滅掉。

另一種情況是，T細胞與細胞分泌的相應抗原配體結合。配體有兩類，由非正常細胞發出的刺激物可以「激怒」T細胞並使其發動進攻，而好細胞發出的抑制物如PD-1則可以讓T細胞別衝動。

針對T細胞的這兩種激活信號，熟悉環境的癌細胞自有應對之法：

首先，狡猾的癌細胞掩蓋住會暴露出身份的MHC。

此外，許多癌細胞可以分泌類似抑製劑PD-1（正常細胞分泌）的PD-L1來抑制T細胞激活。

所以，僅靠T細胞，打敗癌很難。

於是，科學家們想辦法，如何讓T細胞變得更強。

他們在T細胞上加了個識別外掛——CAR，將CAR嵌在T細胞的表面組成CAR-T，中文大名嵌合抗原受體T細胞免疫療法。

CAR幫T細胞選取癌細胞表面的特徵蛋白作為靶點，相當於讓T細胞不受MHC的限制，而是通過另外的渠道進行辨別，然後發動自身的免疫細胞清除癌細胞。

所以說，可以識別相關靶點的CAR可以說是 CAR- T 療法的「靈魂」所在。

可是癌細胞有千副面孔，不同的腫瘤會造成不同的基因突變，導致表達的特徵蛋白也會不一樣，也就是說，腫瘤種類不同，CAR-T針對的靶點也要不同才行。

這也讓第一代CAR-T療法沒能發揮出預想的效果。

為了進一步提高識別能力，不氣餒的科學家們繼續著二代、三代，到如今第四代的CAR-T細胞療法研究。

在發現更多靶點的同時，之後的研發還在CAR上打了補丁，這個補丁叫「共刺激因子」。有了它，癌細胞就更難通過PD-L1等手段「迷惑」T細胞了。

市面上PD-L1免疫抑製劑也是用了這個原理。

那麼，要想得到CAR-T，醫生具體如何操作呢？

第一步：從人體內提取出T 細胞，根據所選靶點進行基因改造、裝上CAR。

第二步：進行體外培養，激活CAR-T 細胞，經過提純、大量擴增後，形成集團軍。

第三步：將培養好的CAR-T軍團輸回患者體內。CAR-T找到癌細胞後，「告訴」免疫細胞們進行擊殺。

當然，CAR-T並不完美。

比如，有時正常細胞表面蛋白與癌細胞的靶點特徵太過相似，Car T也會臉盲...

...於是對正常細胞痛下殺手，造成「脫靶」。

出於安全性考慮，CAR-T療法目前主要應用於血液瘤。

當下，CAR-T對實體瘤的療效還未見成果。

當然，也有少數公司從事CAR-T在實體瘤中的應用，如Juno開發了針對卵巢癌的療法。但實體瘤有個問題：微環境更複雜、基質難以穿透、免疫抑制性更強，這給CAR-T療法造成了巨大挑戰。

CAR-T概念在1989年首次出現後，在2017年正式走向商用。

CAR-T前景廣闊，巨頭們對它的布局大戲輪番上演。

2017年8月，Gilead 以 119 億美元併購 Kite ；2018年1月，Celgene 以 90 億美元的價格併購 Juno。

據統計，71.5%的海外 CAR-T 公司有過相互的交易與合作，圍繞在投資/併購、合作/共開發、以及專利轉讓，其中合作、共開發最為普遍。

資料來源：美柏研究，雲鋒金融整理

而中國的CAR-T企業奮起直追，已躋身臨床研究第一梯隊。

近幾年，國內醫藥公司們積極布局這個爆發的行業。在Clinical Trials上註冊過的中國CAR-T細胞產品研究項目數量已超過美國註冊的研究項目。

Clinical Trials.gov網站以「Chimeric receptor」檢索顯示，來源：Clinical Trials

但是嘛，總的來說，我國CAR-T的治療效果還是有很大進步空間。

根據美國國家癌症研究所SEER數據顯示，中國CAR-T治療白血病5年生存率僅為19.6%，淋巴瘤治癒率32.6%，遠低於美國。

國內主要CAR-T公司，雲鋒金融整理

現在的道路雖然曲折，但是「錢景」是光明滴。

CAR-T產業將迎來黃金時期，10年後全球血液瘤市場或達到300億美元，其中我國的血液瘤市場規模將達到100億元，而全球實體瘤有千億美元的市場[1]。隨著資本和技術的持續投入，CAR-T在有效治療血液瘤的同時，未來有望也在實體瘤領域有所突破。

距離癌症最終被打敗的那一天，也許已經不遠了。

[1]. 創新葯系列報告二：CAR-T篇(西南證券 20180411).銀河生物CAR-T獲進展或成為國內首批CAR-T上市企業(新浪財經20180515).

作者：王潤夢。游凡、陳薈竹亦對此文有貢獻。

設計：尹嘉明

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