克唑替尼產生耐葯的原因是什麼？克唑替尼耐葯了怎麼辦？

耐葯，一直是患者們比較關注的問題。用藥進行治療，一旦出現了耐葯，很多患者都會感到不知所措，不知道該如何解決耐葯問題。

克唑替尼治療肺癌也是會出現耐葯的，首先我們先來了解一下克唑替尼為什麼會耐葯，再去了解解決的方法。

克唑替尼是一種口服型小分子ATP競爭性的ALK抑製劑。克唑替尼可抑制c-Met激酶，破壞c-Met的信號轉導通路，進而抑制ALK融合基因，達到抑制腫瘤細胞生長的效果。使用克唑替尼治療NSCLC患者，其治療客觀緩解率(ORR)達60%，無進展生存期(PFS)達8個月-10個月，總生存期(OS)均顯著延長。但是，由於多種原因導致克唑替尼的耐葯問題限制了克唑替尼的應用。

克唑替尼產生耐葯的原因總體來說有以下幾種：

ALK繼發性耐葯突變

ALK基因突變的非小細胞肺癌患者發生繼發性耐葯問題，約37%屬於ALK繼發性耐葯突變。這其中又分為ALK激酶區突變(28%)和ALK基因拷貝數擴增 (9%)。

驅動基因的轉換

ALK基因突變的腫瘤細胞主要靠通過ALK及其下游的信號通路來控制腫瘤細胞的生長和遷移，當使用克唑替尼阻斷該信號通路時，由於信號無法傳導，這時，腫瘤細胞也許會激活其他的驅動基因及其相關信號通路來取代ALK基因，從而導致耐葯的情況發生。

腫瘤異質性

非小細胞肺癌是基因和細胞異質性最大的腫瘤之一。對於NSCLC患者而言，約有5%的耐葯機理未明，異質性可能是解釋之一。

克唑替尼耐葯後怎麼辦呢，應對方法如下：

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色瑞替尼是瑞士諾華公司研發的二代ALK抑製劑。色瑞替尼對ALK基因突變中表達突變C1156Y的腫瘤細胞均具有良好的活性。最常見的不良反應為噁心、腹瀉、嘔吐和乏力，患者耐受性較好。

當克唑替尼靶向藥物出現耐葯後，有相關觀點認為這種耐葯並不完全。當疾病發生進展時，仍有部分腫瘤細胞能夠被克唑替尼繼續抑制。對腫瘤驅動基因發生突變的非小細胞肺癌患者，在選擇更改治療方案之前，需要思考耐葯模式，以防止停用藥物後，出現疾病爆發性進展。

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艾樂替尼是一種強效的選擇性ALK抑製劑，其效力比克唑替尼強10倍，能有效對抗大多數的ALK激酶區突變。

在美國，食品與藥物管理局已經批准艾樂替尼用於克唑替尼治療後發生進展的ALK基因突變的非小細胞肺癌患者的治療，並授予該葯突破性治療的稱號。

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