2018年5月Cell期刊不得不看的亮點研究

2018年5月份即將結束了，5月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Cell：重磅！很多器官和組織正常發育根本不需細胞凋亡

doi:10.1016/j.cell.2018.04.036

在一項新的研究中，澳大利亞研究人員證實儘管細胞凋亡整體而言對健康發育是至關重要的，但是很多器官和組織並不需要細胞凋亡來正常發育。很明顯，細胞凋亡在發育期間並不像之前認為的那樣重要。這一發現可能重寫我們對凋亡在胚胎髮育和先天性出生缺陷中發揮作用的理解。這項還提示著細胞死亡過程發生異常可能導致一些常見的人類出生缺陷，如脊柱裂、心臟血管缺損和齶裂。相關研究結果發表在2018年5月17日的Cell期刊上，論文標題為「Embryogenesis and Adult Life in the Absence of Intrinsic Apoptosis Effectors BAX, BAK, and BOK」。論文通信作者為來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎-霍爾醫學研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Francine F.S. Ke、Anne K. Voss和Andreas Strasser。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.04.036。

這些研究人員發現細胞凋亡在發育期間的特定時間和地點是必不可少的，但是在發育期間的其他時間和地點並不是必要的。他們鑒定出特別需要細胞凋亡才能正常發育的組織和器官，而且令人吃驚的是，他們還鑒定出很多組織和器官在發育期間根本並不需要細胞凋亡。 為了確定細胞凋亡在發育中的作用，這些研究人員剔除了促凋亡蛋白BAK、BAX和一種類似的蛋白BOK，其中蛋白BOK的功能至今仍是未知的。他們證實蛋白BOK也是一種促凋亡蛋白。

2.Cell：震驚！腸道細菌在生酮飲食的抗癲癇作用中起著關鍵作用

doi:10.1016/j.cell.2018.04.027

在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員鑒定出在高脂肪低碳水化合物生酮飲食（high-fat, low-carbohydrate ketogenic diet）的抗癲癇作用中起著重要作用的特定腸道細菌。這項研究是首次建立癲癇易感性和腸道菌群---人體腸道中存在著的100萬億個左右的細菌和其他微生物---之間的因果關係。相關研究結果於2018年5月24日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet」。論文通信作者為加州大學洛杉磯分校綜合生物學與生理學助理教授Elaine Hsiao博士。

Hsiao說，這種生酮飲食具有許多健康益處，包括對抗癲癇藥物不作出反應的癲癇患兒遭受更少的癲癇發作。然而，人們對這種飲食如何幫助癲癇患兒一直沒有給出明確的解釋。在這項將小鼠作為更全面理解癲癇的動物模型的研究中，這些研究人員發現這種飲食在不到四天的時間內就會大幅改變腸道菌群，而且吃這種飲食的小鼠的癲癇發作顯著減少。

為了測試腸道菌群對阻止癲癇發作是否是重要的，這些研究人員分析了生酮飲食對兩種小鼠的影響：那些在無菌實驗室環境中作為無菌飼養的小鼠，以及那些用抗生素治療來殺滅腸道微生物的小鼠。論文第一作者、Hsiao實驗室研究生Christine Olson 說，「在這兩種小鼠下，我們發現生酮飲食不再有效地阻止癲癇發作。 這表明腸道菌群對這種飲食有效地減少癲癇發作是必需的。」

接著他們鑒定出兩種類型的細菌---Akkermansia muciniphila和Parabacteroides，這種生酮飲食會增加它們的水平，而且它們在提供這種保護中發揮著關鍵作用。

有了這些新知識，這些研究人員研究了給予這兩種細菌的無菌小鼠。Olson說，「我們發現如果我們能夠一起給予這兩種特定的細菌，那麼我們就能夠恢復生酮飲食對這種這些小鼠的保護作用。如果我們進給予這兩種細菌中的一種，那麼它們就不會阻止癲癇發作。這表明這兩種不同的細菌當它們都存在時發揮一種獨特的功能。」

這些研究人員測量了腸道、血液和海馬體---一個在擴散癲癇中起著重要作用的大腦區域---中的數百種生化物質的水平。他們發現，這些在腸道菌群中的水平可通過生酮飲食加以提高的細菌會以影響海馬體中的神經遞質的方式改變腸道和血液中的生化物質水平。

這些細菌是如何做到這一點的？論文共同作者、Hsiao實驗室博士後學者Helen Vuong 說，「這些細菌增加大腦中的γ-氨基丁酸（GABA）---一種沉默神經元的神經遞質---相對於大腦中的谷氨酸---一種激活神經元使之放電的神經遞質---的水平。」

3.Cell：適度照射太陽光讓你更聰明？我國科學家發現很可能如此

doi:10.1016/j.cell.2018.04.014

太陽紫外線（UV）照射是皮膚癌的主要原因，但它也提供了一些健康益處，比如促進必需維生素D的產生和改善情緒。如今，一項新的研究報道紫外線還有一些意想不到的好處：增強學習和記憶功能。相關研究結果於2017年5月17日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain」。

在這項新的研究中，來自中國科學技術大學、中國科學院昆明動物研究所和中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心的研究人員發現在小鼠中，紫外線照射可激活一種增加大腦化學物谷氨酸產生的分子通路，提高它們的學習和記憶能力。

領導這項研究的中國科學技術大學生命科學學院教授熊偉（Wei Xiong）博士及其團隊讓剃光毛髮的小鼠接受低劑量紫外線B（UVB）---導致人體晒傷的短波紫外線---照射2小時，然後對這些小鼠的單個腦細胞進行質譜分析。果然，接受紫外線照射的小鼠神經元中的尿刊酸水平增加，但是對照小鼠神經元中的尿刊酸水平則沒有增加。

尿刊酸能夠吸收紫外線，也因此可能保護皮膚免受太陽的有害影響。不過在肝臟和其他外周組織中，已知尿刊酸是一種在將組氨酸轉化為谷氨酸的代謝途徑中產生的中間分子。考慮到谷氨酸在大腦中起著一種興奮性神經遞質的作用，熊教授和他的同事們想要測試一下這種在神經元中觀察到的紫外線依賴性尿刊酸增加是否可能與增加的谷氨酸產生存在關聯。它確實如此。

接下來，熊教授和他的同事們證實在從接受紫外線照射的小鼠體內獲取的大腦切片中，紫外線增加谷氨酸胺能神經元之間的電傳遞，但是對對照小鼠而言，這種情形沒有發生。當這些研究人員抑制將尿刊酸轉化為谷氨酸的尿刊酸酶（urocanase）活性時，這種紫外線誘導的效應被阻止，這就表明尿刊酸確實是紫外線誘導的谷氨酸能活性增加的調節物。

最後，熊教授和他的同事們證實相比於未接受紫外線照射的小鼠，接受紫外線照射的小鼠在運動學習和識別記憶任務方面表現得更好。如前所述，利用尿刊酸酶抑製劑處理這些接受紫外線照射的小鼠會阻止紫外線引起的學習和記憶能力改善。將尿刊酸直接注射到未接受紫外線照射的小鼠體內也會類似地促進在那些接受紫外線照射的小鼠中觀察到的學習和記憶能夠改善。

4.Cell：發現HIV如何兩面下注，有望開發出新的療法

doi:10.1016/j.cell.2018.04.005

當HIV病毒感染細胞時，它需要作出一個決定：它是處於活躍狀態並開始增殖，還是處於不活躍狀態，潛伏在細胞中。

HIV從保持活躍狀態和休眠狀態（或者說潛伏狀態）中受益。這種活躍狀態允許這種病毒擴散並感染更多細胞，而這種潛伏狀態能夠允許這種病毒通過長時間潛伏存活下來。儘管處於活躍狀態的HIV病毒能夠被抗病毒藥物殺死，但是處於潛伏狀態的HIV病毒等待時機，並在患者停止服用藥物時快速地被重新激活。鑒於這種潛伏的病毒無法通過目前的療法加以治療，因此它代表著治癒HIV感染的一個主要障礙。

為了表達基因，HIV使用了一種被稱作選擇性剪接的機制，這種機制允許這種病毒切割它的基因組片段，並以不同的組合組裝它們。通過觀察單個細胞隨著時間的推移發生的變化，這些研究人員發現HIV劫持一種奇特的剪接方式來調節隨機的噪音。這種對噪音的調節決定著這種病毒是否穩定地保持活躍或潛伏。

圖片來自CC0 Public Domain。

在一項新的研究中，Weinberger團隊通過將數學建模、成像和遺傳學方法相組合，證實這種類型的選擇性剪接發生在轉錄後。在轉錄期間，DNA中的遺傳信息被複制到被稱作RNA的分子中。在此之前，科學家們認為剪接與轉錄同時發生。這項新的研究代表著轉錄後剪接（post-transcriptional splicing）的首個功能。相關研究結果於2018年5月10日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization」。

這項研究證實HIV有目的地保存一種非常低效的過程，而且通過校正它，科學家們可能顯著地破壞這種病毒。這些發現可能揭示出用於開發新的HIV治癒策略的之前未被探究的靶標。

5.Cell：揭示玉米破壞孟德爾定律之謎

doi:10.1016/j.cell.2018.03.009

正如19世紀奧地利植物學家格雷戈爾-孟德爾（Gregor Mendel）首次描述的那樣，現代遺傳學的基礎是基因以一種可預測的方式傳遞給後代。他確定了基因是成對存在的，一對基因中的每一個都有相同的機會傳遞給下一代，這就是著名的孟德爾定律。但是，在極少數情況下，細胞中的染色體能夠欺騙這個過程並以較高的頻率傳遞給下一代。

可能令人吃驚的是，許多「傳家寶」玉米品種就含有這樣的行騙者。一條被稱為異常染色體10（Abnormal chromosome 10, Ab10）的染色體在減數分裂過程中欺騙花朵中的雌性器官，這就使得它在大約75%的時間裡而不是正常的50%的時間裡傳遞到下一代。

如今，在一項新的研究中，美國喬治亞大學遺傳學教授Kelly Dawe及其團隊發現Ab10含有一組編碼特定馬達蛋白（motor protein）的基因。這些馬達蛋白結合到染色體上並主動地將它們拉到生殖卵細胞中。這些馬達蛋白僅在Ab10表面上發現到，它們使得Ab10染色體能夠繞過孟德爾定律並被傳遞給50%以上的後代。相關研究結果發表在Cell期刊上，論文標題為「A kinesin-14 motor activates neocentromeres to promote meiotic drive in maize」。

6.Cell：震驚！腸道細菌以性別特異性的方式影響大腦中的免疫細胞

doi:10.1016/j.cell.2017.11.042

在一項新的研究中，來自新加坡科技研究局（A*STAR）和法國巴黎文理研究大學的研究人員發現小鼠大腦中的免疫細胞對腸道細菌變化作出不同的反應，這種反應差異取決於小鼠是雄性還是雌性，以及它是小鼠胎兒還是成年小鼠。這一發現對大腦發育和疾病產生潛在的影響。相關研究結果發表在Cell期刊上，論文標題為「Microbiome Influences Prenatal and Adult Microglia in a Sex-Specific Manner」。論文通信作者為新加坡科技研究局的Florent Ginhoux和巴黎文理研究大學的Sonia Garel。 近期，科學家們已發現越來越多的證據證實我們消化系統中的細菌（統稱為微生物組）能夠通過它們產生的代謝產物影響大腦。

在這項新的研究中，這些研究人員發現，這種影響從大腦一直延伸到子宮。通過進行顯微鏡觀察和基因組分析，他們證實在小鼠中，母鼠中的微生物組缺乏會影響發育中胎兒的小膠質細胞，即中樞神經系統中的主要免疫細胞群體之一。

這種對小膠質細胞的影響在雄性小鼠胎兒中要比雌性小鼠胎兒中更加明顯。相反地，在成年小鼠中，雌性小鼠要比雄性小鼠對微生物組的缺乏或通過使用抗生素導致的微生物組損耗更加敏感。

這些研究人員迄今為止仍不確定是什麼導致這種差異。Ginhoux說：「在發育早期，還沒有真正明確的機制來解釋為何雄性小鼠對這種變化如此敏感。我們認為可能存在一個關鍵的發育窗口，在這個發育窗口期間，細胞對環境變化（這裡以微生物組缺乏為例）非常敏感。」

7.Cell：重磅！科學家有望利用維生素D來治療糖尿病

doi:10.1016/j.cell.2018.04.013

據美國CDC數據顯示，如今在美國有2700多萬2型糖尿病患者，隨著人口老齡化的增加及過重和肥胖人群比例的不斷增加，2型糖尿病患者的數量還會一直增加。近日一項刊登在國際著名雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究開發了一種潛在的方法，通過保護機體胰腺中的β細胞來有效治療糖尿病，胰腺中的β細胞能夠產生、儲存並且釋放胰島素，當其功能失調時就無法製造胰島素來控制機體的血糖水平，從而就會有害機體健康，甚至會誘發個體死亡。

文章中，研究人員利用維生素D實現了他們治療糖尿病的目標，他們對細胞模型和小鼠模型進行研究發現，維生素D能夠有效治療機體中損傷的β細胞，同時本文研究還提出了關於基因調節的新見解，或能用來開發治療諸如癌症等其它疾病的新型療法。利用來自胚胎幹細胞中的β細胞，研究人員鑒別出了一種名為iBRD9的化合物，該化合物能夠增強維生素D受體的激活，當其與維生素D結合時就能改善β細胞的存活率。

研究人員進行了一項篩選試驗來尋找能改善培養皿中β細胞存活率的特殊化合物，隨後他們在糖尿病小鼠模型中檢測了化合物iBRD9和結合維生素D的作用效果，結果表明，新型療法組合能夠將動物模型體內的葡萄糖水平調節至正常水平。研究者Zong Wei博士表示，開始研究時我們試圖闡明維生素D在β細胞中所扮演的關鍵角色，對糖尿病患者的流行病學調查數據顯示，血液中高水平的維生素D或與低風險的糖尿病直接相關，但我們並不清楚其背後所涉及的分子機制，我們很難單獨使用維生素來保護β細胞免受傷害，如今我們已經想到方法如何利用上述關聯來進行相關研究了。

維生素D和糖尿病風險之間的關聯背後所涉及的分子機制實際上與基因轉錄有關，即基因如何轉錄成為蛋白質，當將化合物iBRD9與維生素D相結合後就能特殊基因的表達水平要比疾病細胞中更多一些；研究者Michael Downes說道，激活維生素D受體的表達或能誘發基因的抗炎性功能，從而幫助細胞在壓力狀況下存活，而利用在實驗室中開發的特殊篩選系統，我們就能鑒別出關鍵的關節來促進維生素D通路的超級激活。

8.Cell：腫瘤耐葯新突破！這種新療法竟然專門殺傷耐葯黑素瘤細胞！

doi:10.1016/j.cell.2018.04.012

本文研究亮點：1）BRAF抑製劑抵抗型黑素瘤的ROS水平升高；組蛋白脫乙醯化酶抑製劑會通過抑制SLC7A11來增加ROS水平；BRAF抑製劑抵抗性引起對組蛋白脫乙醯化酶抑製劑的易感性；在病人體內，組蛋白脫乙醯化酶抑製劑會選擇性殺傷耐葯細胞。

採用BRAF和MEK激酶抑製劑治療BRAF（V600E）突變的黑素瘤總是會產生耐藥性，這通常由於有絲分裂元激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase ，MAPK）通路再次激活導致。為了找到適合這些病人的新療法，來自荷蘭腫瘤研究所等機構的研究人員在Rene Bernards教授的帶領下試圖找到MAPK抑製劑抵抗性黑素瘤病人獲得的缺陷。

研究人員發現對BRAF+MEK抑製劑的耐受性與ROS水平升高有關。隨後研究人員採用組蛋白脫乙醯化酶抑製劑伏立諾他抑制SLC7A11，結果導致耐葯細胞中ROS的水平升高到致命水平，這導致只有耐葯細胞才會發生凋亡。採用伏立諾他治療患BRAF抑製劑抵抗型黑素瘤的小鼠可以使腫瘤發生顯著的消退。

9.Cell：新研究闡明大腦幹細胞的身份

doi:10.1016/j.cell.2018.03.063

人神經系統具有複雜的結構，它將來自大腦的電信號發送到身體的其他部位，使我們能夠移動和思考。不幸的是，當腦細胞因創傷或疾病遭受損傷時，它們不會自動地再生。這能夠導致永久性殘疾。但是在大腦內有少量幹細胞持續存在到成年期，這就為修復受損的大腦提供了一種可能的新細胞來源。在一項新的研究中，來自加拿大卡爾加里大學的研究人員闡明了表現出神經幹細胞功能的腦細胞的身份。

圖片來自CC0 Public Domain。

一類被稱作星形膠質細胞神經幹細胞（astrocyte neural stem cell）的腦細胞能夠自我更新和再生新的神經元，特別是在遭受大腦損傷後。另一類被稱作室管膜細胞（ependymal cell）的腦細胞在大腦和腦脊液之間提供支持性襯裡。

在這項研究中，這些研究人員開發出一種新方法，它允許他們特異性地對成年大腦內的室管膜細胞進行標記，但不會對星形膠質細胞神經幹細胞進行標記。Biernaskie說，這項研究不僅闡明了成體神經幹細胞的身份，還為研究室管膜細胞的功能和它們在維持正常大腦功能中的作用提供了一種新的模型。

10.Cell:開發出基於CRISPR的方法研究lncRNA的功能

doi:10.1016/j.cell.2018.03.052

如今，在一項開創性的研究中，來自美國貝絲以色列女執事醫學中心等研究機構的研究人員開發出一種新方法來鑒定和確定lncRNA在急性髓細胞白血病（AML）對化療藥物產生耐藥性中所起的功能作用。這種新技術將來自公開可獲得的藥理學資料庫的信息與前沿的CRISPR技術相結合，篩選影響治療反應的編碼基因和非編碼基因。總而言之，這種全基因組篩查平台可用於鑒定和確定與許多健康情況相關的lncRNA的功能。相關研究結果發表在2018年4月19日的Cell期刊上，論文標題為「An Integrated Genome-wide CRISPRa approach to Functionalize lncRNAs in Drug Resistance」。論文通信作者為貝絲以色列女執事醫學中心的Pier Paolo Pandolfi教授。

Pandolfi和同事們著重關注控制阿糖胞苷（Cytarabine, Ara-C）耐藥性的遺傳學特徵。阿糖胞苷是治療AML的一種金標準化療藥物，然而30%～50%的AML患者會產生耐藥性。在這項多步驟研究的第一階段，這些研究人員將來自兩個公開可獲得的資料庫---癌症靶點發現與開發（Cancer Target Discovery and Development）資料庫和癌細胞系百科全書（Cancer Cell Line Encyclopedia）資料庫---的信息進行交叉參考，以便鑒定出似乎與760種不同的細胞系對阿糖胞苷的敏感性和耐藥性相關的基因。

為此，Pandolfi和同事們將生物信息學研究工作轉移到體內測試。他們進行基於CRISPR的高通量篩選，以便獨立地評估哪些基因可能決定著阿糖胞苷耐藥性。這種CRISPR技術允許這些研究人員一次分析成千上萬個編碼基因和lncRNA，並可激活感興趣的基因。這些研究人員隨後利用阿糖胞苷處理細胞來觀察這些基因如何作出反應。基因富集的喪失表明它在藥物敏感性中發揮作用; 增強的基因富集意味著它介導耐藥性。

Cell：細胞治療領域觀察者

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