瘋狂的微生物（三）：行業迷局（完結篇

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導 讀

它也是迄今為止最為稱職的「背鍋俠」，它永遠也不會跳出來反對你。

2400多年前，醫神後代、古希臘小亞細亞人希波克拉底發出了一個行業倡議，警示從事醫學的人們提高道德修養。這就是被奉為醫者職業道德聖典的《希波克拉底誓言》。每一個從事西醫的人，都將這段話銘記於心。「醫學之父」一生成績斐然，比如，「癲癇病」就是他提出來的。他還提出了一個觀點，但這就未必為世人所熟知。他曾說：「所有疾病始於腸道」。這驚世駭俗的疾病起源觀，就是放在今天，很多從醫者也依然達不到他的高度。

長期以來，主流醫學都忽視腸道健康的重要性。儘管希波克拉底這句話局限於當時的醫療水平而有點水分，但是，從現在腸道微生物組的研究成果來看，他的觀點正在一點一點地被證實。當我們談到許多慢性疾病的發病機制時（比如慢性腸炎、糖尿病，甚至阿爾茨海默症、衰老、肥胖症、藥物療效等），我們逐漸意識到，腸道微生物幾乎是繞不開的話題。

小身軀大能量

微生物能起到的作用，涉及多個方面，包括癌症早篩、伴隨診斷、疾病治療和藥物開發、保健食品等。目前研究進展最快的是代謝病，尤其是肥胖症和糖尿病。

這幾年，微生物組研究領域異常熱鬧，也取得了令人矚目的成就。以2017年為例，科學家發現：腸道細菌決定癌症免疫療法是否有效；「神葯」二甲雙胍降糖之謎，腸道微生物有一手；不要總怪垃圾食品，其實是腸道微生物直接導致結直腸癌；「焦慮抑鬱」、「自閉症」、「阿爾茨海默病」，潛在機制或許都是腸道微生物；胖不胖，不是看你吃啥，要看你的腸道微生物是啥？；你認為是你想吃？錯！是腸道微生物餓了！；糞便移植能治療肥胖和腸道易激綜合症，這在幾年前是荒唐的念頭；腸道菌群衰老，你也跟著衰老……

讓我們從數據中領略這番熱鬧吧！

圖一

圖二

圖三

在暫時不考慮文獻影響因子的情況下，我們得到的微生物和腸道微生物歷年文獻數據顯示，從2000年以來，相關文獻數幾乎年年推高（圖一），每年兩組數據順理成章並行上漲（圖二）。腸道微生物文獻的增速更高，多年保持50%以上增長，年平均增長率達47.3%，而微生物的年平均增長率是29.9%（圖三）。2005年~2011年，多家公司的二、三代基因測序儀相繼投放市場。2005年~2008年，美國、歐盟、日本、加拿大等發達國家相繼啟動各自的「微生物組計劃」。得益於政府扶持、測序技術的迅速發展、以及計算機技術和系統生物學技術方面的成就，微生物研究也在此期間開始逐漸發力，文獻數扶搖直上（圖一、圖二）。每年腸道微生物文獻都佔據著微生物文獻的半壁江山。經歷年年快速增長後，文獻體量屢創新高，也導致這兩年增速有所放緩，但依然保持著強勁的增長勢頭。從2018年已經過去的5個月來估計，今年文獻總數將有望繼續高走，刷新歷史數據已無懸念。

知道你很火，但不知道你有這麼火。

但是……

未解之謎

重磅！突破！顛覆！研究成果在不斷改寫常理、挑戰三觀的同時，卻讓人心生感慨：腸道微生物是個框，什麼答案都可以往裡面裝！它也是迄今為止最為稱職的「背鍋俠」，它永遠也不會跳出來反對你。

我們知道大約有1000萬億微生物駐紮在我們體內。基因高達1000萬種，重量約1.5KG，和大腦重量相當，微生物群是人體的第二基因組，腸道微生物也被認定為「器官」。但自此之後，微生物就行走在「背鍋」的路上。這也難怪，人體與共生微生物一路相隨，相愛相殺。無論人體還是它們哪一方面出了幺蛾子，必然互有牽連。

這也反映了微生物組研究中，我們面對未知時候的困惑迷茫。具體到微生物和人體的互動環節，目前更多的還只是理論假設，缺乏強有力的證據。比如腸腦對話是如何通過迷走神經和腸道細菌合成的神經調節物質起作用的呢？飲食和腸道細菌之間到底是什麼關係？腸道細菌又是如何影響我們的思維、情緒和行為呢？而影響到底有多大，真的微生物就是那麼多罪狀的罪魁禍首？環環相扣的未知依然很多，坐實或者洗白微生物要做的事情也不少，撥雲見天，尚待時日。

雖然高影響力的文章俯拾皆是，但基本都是在小鼠身上做實驗，能否在人體再現難說，離臨床轉化也有很長的一段路要走。

人體微生物組學專家、上海交通大學特聘教授、美國微生物科學院院士趙立平教授認為，「腸道微生態藥物研發最大的瓶頸還是在於對腸道微生物的了解仍然不足。」要深入鑒定細菌的好壞，並且必須做到「菌株」水平，否則往往會造成「冤假錯案」。就好比抓犯人一樣，兩個相似的細菌菌株就好比兩個犯罪嫌疑犯，其中一個是無辜百姓。如果不能把這兩個人區別開來的話，是無法結案的。

沃野萬里，但也壁壘林立

人體微生物組市場絕對是萬億級別藍海。其中，糖尿病、腫瘤、營養保健市場空間可能超過千億元。大腸菌群檢查按照10%的滲透率計算，每年的市場份額為200億元。結直腸腫瘤早篩未來可能達到150億。

人體微生物的未來走向，第一是作為檢測指標，提供疾病的診斷及預測。第二是以菌群為靶點，通過調控菌群來達到輔助治療的效果。第三是開發菌群藥物。

美歐微生物組產業一片繁榮，耳熟能詳的公司有Seres Therapeutics、Rebiotix、Enterome Bioscience、Second Genome等等。但國內微生物行業的商業化卻嚴重滯後。幾乎所有的微生物測序公司的商業邏輯都大同小異，落地方式相差無幾。儘管基礎研究隨處可見開花結果，但瓜熟蒂落卻鮮有耳聞。

究竟，微生物組學商業化遇到了什麼挑戰呢？

除了前面提到的基礎理論尚有眾多不明之外。管理、技術、市場等等還不夠成熟，成了牽扯行業發展的後腿。

監管和前沿技術的配合必不可少

目前，腸道菌群檢測已經轉化為臨床技術。

大腸癌屬於常見的惡性腫瘤之一，在中國的發病率為24/10萬。世界上腸癌的發病率正以年均2%的速度上升，而上海的調查顯示，我國腸癌發病率達到年均4%，排名蹭蹭上竄，離老大肺癌伸手可及。許多患者是因為自己的忽略而被延誤的。這也是中國加大腸癌科普和篩查的原因。

腸道微生物檢測無創、價格也不高，在大腸癌篩查中佔有一定市場，但如果要想在微生物組學臨床誕生第二個NIPT，監管和前沿技術的配合必不可少。目前微生物等產品都還沒有進入臨床審批的預備階段，相關的制度也還沒有建立。這對嚮往產品能夠在臨床應用的企業而言，多了些未知數。

迄今，全世界已有約一萬例患者接受糞菌移植治療。糞菌移植已經用於難辨梭狀芽孢桿菌感染、炎症性腸病、頑固性便秘、代謝病、腸道免疫缺陷、腸道過敏等疾病。但是，就是這樣一個屢建奇功的現代「黃龍湯」，因為管理還不能完全到位，大面積推廣暫難實現。

數據的穩定性

數據的穩定性決定著檢測結果的正確性。就目前微生物組學測序產品的商業化程度而言，主要的數據獲取渠道還在科研和臨床環節，醫院仍然是數據獲取最可行的渠道。「但我們不可忽視的是，對於數據獲取，醫院的覆蓋能力是有限的。」北京量化健康科技有限公司創始人兼CEO趙柏聞這樣表示。

消費級數據與科研數據質量是不能比肩的，要保證渠道數據的質量穩定，就需要建立一套微生物測序的規範準則。

市場的認可

部分消費者難以避免糞便取樣的尷尬，加之後續繁瑣的檢測和分析，還有漫長的等待也會讓他們失去接受產品的耐心。這需要產品深入人心的設計和宣傳。

相對於醫療產品，作為保健品的微生物產品更容易被老百姓所接受，因而健康管理類產品商業化的腳步要更快一些。部分企業選擇與保健品公司合作，以「腸道微生物檢測+益生菌/益生元」的形式推出產品，商業模式以2C或者B2B2C為主。通過對腸道菌群檢測的結果，用戶選擇益生菌/益生元產品，既達到體重管理或者慢病管理等目的，也同時實現了檢測公司和保健品公司的雙贏。

「但這些產品的落地時間也非常短，究竟用戶如何接受，還需要市場的反饋。」銳翌生物創始人兼CEO秦楠對此謹慎樂觀。

2017年我國「十三五」計劃中重點提到了微生物組學研究，並將其列入了需要突破的前沿技術。微生物組學相關產業的崛起似乎正在醞釀著一場醫療健康行業的革命。但縱觀行業現狀，儘管前景大好，市場廣闊，資金熱捧、研究成果井噴，真正成功商業化運作的產品卻非常少，無論是2B的科研檢測、還是2C的健康管理產品，市場接受程度都不高。

在2018年J.P摩根大會上，巨頭們對生物醫藥技術的未來走勢預測是：雖然大量新技術從科幻走向現實，但短期效應並不明顯。比如AI仍沒有滲透到多數葯企的實操層面。

至於微生物組，也是一樣一樣的。無論是理論基礎還是臨床實踐，目前腸道微生物的研究成果依舊十分有限。微生物測序的商業化其實最需要的就是時間。NIPT從技術誕生到產品的商業化，經歷了10年的時間。而微生物組學這個學科的研究歷史也才10年的時間。對於微生物檢測、菌群移植和微生物治療三個主要的產業化應用領域面臨的挑戰，我們不能急於求成。

結語

微生物學發展經歷了2次黃金髮展期，但20世紀70年代末至90年代初的近20年間，成就乏善可陳。1995年，流感嗜血桿菌全基因組檢測完成，標誌著微生物學是進入了基因組學的時代。21世紀飛速發展的NGS、分子診斷等先進技術，開啟了微生物學的第三個黃金期。對於科研人員、創業者和投資人，都將是輝煌和艱辛的探索與創業時期。但是唯有秉承行業規範、恪守倫理道德、肩負責任與擔當，才能把襁褓中的市場哺育長大，豐厚回報自然接踵而來。

微生物，是我們幾百萬年來的老朋友了，我們一起享用美餐、也共同感受情懷。讓我們互相更多些了解，一起成長，一起慢慢變老吧。

完

（本文參考較多資料，部分觀點為個人看法，如有不同，歡迎溝通！）

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