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警惕:α-硫辛酸引起的胰島素自身免疫綜合征

來源:醫學之聲作者:常苗苗

本文探討了一例應用α-硫辛酸引起的胰島素自身免疫綜合征患者,為臨床醫生診斷及治療提供一定的參考。

胰島素自身免疫綜合征(IAS)是1970年由日本 Hirata 首次報道的一種少見反覆自發的嚴重低血糖症,又稱Hirata病,是目前日本引起自發性低血糖症的第三病因【1】。

其發病與伴發自身免疫性疾病及應用含巰基藥物有關,不同人群的發病機制存在異質性。IAS 多發生 40 歲以上人群,男女發病無性別差異【2】。

臨床上主要特徵為未使用外源性胰島素情況下,出現反覆發作性低血糖、胰島素自身抗體滴度明顯上升及遊離胰島素升高,誤診或診治不及時容易導致不良後果。本文探討了一例應用α-硫辛酸引起的胰島素自身免疫綜合征患者,為臨床醫生診斷及治療提供一定的參考。

一般臨床資料:

患者老年女性,發現血糖升高9年,頻發心悸、大汗1月。患者於2008年體檢發現血糖高,空腹血糖6mmol/l,餐後血糖11-14mmol/l,給予阿卡波糖片50mg tid治療,未規律監測血糖。2013年監測血糖,空腹血糖6-7mmol/l,餐後血糖6-14mmol/l,加用格列美脲片1-2mg qd治療,未規律監測血糖。期間間斷出現心悸、大汗等不適,發作時血糖大約波動在5mmol/l,進食後好轉。

2017年5月為評估糖尿病情況至當地醫院就診,靜點某種藥物(具體不詳)後出現顏面及雙下肢蕁麻疹,口服鹽酸西替利嗪片後皮疹消退,患者監測血糖逐漸下降,空腹血糖波動在4-5mmol/l,餐後不詳,將格列美脲減量至1mg qd,之後未規律監測血糖。2017年5月底患者無明顯誘因頻發心悸、大汗等低血糖癥狀,多於夜間及餐前發生,伴乏力,頭暈,黑朦,記憶力減退,約每天一次,多於夜間2-3點時發作,曾有2次胸部悶脹感,進食後好轉,就診查HbAlc 6.9%,低血糖時監測GLU 2.66mmol/l,同步INS>300uU/ml;GLU 2.93mmol/l,同步INS 22910uU/ml。停用阿卡波糖片及格列美脲片癥狀不緩解。2017年6月監測血糖日間血糖最高可達22mmol/l,夜間血糖最低至3mmol/l。2017年6月18日在我院門診查ANA18項陰性,I型糖尿病自身抗體(GAD、IA2、ICA)陰性,予阿卡波糖片100mg tid治療,同時夜間主動加餐,監測日間血糖波動在11-18mmol/l,夜間血糖波動在6-9mmol/l,偶有低血糖發作,發作時監測血糖4-6mmol/l,為進一步治療,收入我科。患者曾在2008年應用甲巰咪唑片1個月,後停用,病程中無胰島素使用史。

入院診斷:低血糖原因待查,胰島素自身免疫綜合征可能;2型糖尿病;原發性甲狀腺功能減低症,橋本氏甲狀腺炎;高血壓3級;脂肪肝

診治經過:入院後甲狀腺功能減退方面給予左甲狀腺素鈉片75μg, qd治療,降壓方案不變和入院前一樣,偶有低血糖發作,發現其低血糖發作時胰島素水平顯著升高,IAA抗體陽性,補充病史後得知患者病程中曾使用過α-硫辛酸,影像學上無異常,加之患者入院前發生低血糖時是使用α-硫辛酸的前後,考慮胰島素自身免疫綜合征。

明確IAS診斷後給予潑尼松20mg/日治療,因考慮到糖皮質激素對日間血糖的影響以及患者夜間低血糖發作情況,後改為睡前口服,治療後夜間未再發生低血糖,午餐後血糖偏高,加用瑞格列奈片0.5mg,qd(11am)降低午餐後血糖,同時囑其規律進食,餐後適當運動,避免加餐升糖指數高的食物。因T-25OHD較低,考慮維生素D缺乏,且患者為絕經後女性,有骨量減少和激素應用史,為骨質疏鬆高危人群,給予維生素D補充,因尿鈣偏高暫不應用補鈣治療。

討論:

1.含巰基藥物引起IAS的機制

IAS是與胰島素自身抗體或胰島素受體抗體有關的自身免疫性疾病,是遺傳免疫缺陷基礎上加某種誘因起病,具有一定的遺傳易感性。如某些自身免疫性疾病如Graves』病,系統性紅斑狼瘡,黑棘皮病等可伴發IAS。含有巰基藥物(甲巰咪唑、谷胱甘肽、卡托普利、肼屈嗪、青黴素G、亞胺培南、異煙肼、硫普羅寧等)可與胰島素分子二硫鍵相互作用,使內源性胰島素髮生變構,從而改變了胰島素分子的免疫原性觸發免疫反應而產生IAA。因胰島素和IAA結合,使之和肝臟及外周組織的受體的結合下降,從而不能發揮生理作用,此時血糖升高,高血糖會進一步刺激胰島β細胞分泌胰島素且進一步與IAA結合。在某種誘因下胰島素與IAA解離,大量遊離胰島素迅速發揮作用而造成低血糖。

這也是IAS會出現高低血糖交替的現象。Justin等【3】報道了一例IAS導致的嚴重低血糖案例,該患者是一名76歲的老年男性,因嚴重低血糖入院,既往有慢性支氣管炎,沒有糖尿病及外源性胰島素應用史,此次入院前因診斷了肺結核使用了異煙肼、利福平、吡嗪醯胺的抗結核治療,使用1個月後出現過意識喪失、心悸、伴有大汗癥狀,影像學上沒有胰島素瘤等相關證據,雖然患者最後因呼吸衰竭死亡,但作者認為,如果接觸過異煙肼抗結核治療的患者發生低血糖應考慮IAS。

2.IAS的治療以及預後

IAS治療的目的是糾正低血糖和消除IAA。輕症患者及時停用引起IAS的藥物,少食多餐,以碳水化合物為主,多數患者的低血糖能夠得到糾正。低血糖不能緩解或IAA抗體存在高滴度時,在停誘發藥物、靜脈滴注葡萄糖後應給予激素或免疫抑製劑,極其嚴重的患者可進行血漿置換【4】。激素多選擇潑尼松治療,起始劑量為10-30mg/d,根據病情逐漸減量,總療程為2-12周,絕大多數患者低血糖癥狀在2-12周消失。IAA半年內轉陰。也有數據表明,激素治療後抗體轉陰時間較短【4】。

3.IAS的易感性

2007年日本學者曾分析了硫辛酸誘發的IAS的易感基因特點,統計的自2004年到2007年報道的56例IAS患者中,有17例是由硫辛酸誘發的,此17例患者中12例進行了HLA-DR基因分型,10例攜帶DRBl*0406,2例攜帶DRBl*0403【5】。歐洲也有較多硫辛酸致IAS的病例報道【6】,多攜帶DRBl*0403及DRBl*0406基因,但以DRBl*0403更為常見。我國IAS患者的HLA基因型檢測數據較少,應提高臨床醫師對此疾病的遺傳易感性認識,有條件可行相關HLA基因分型檢測,以獲得中國人群IAS的易感基因譜,有助於對IAS機制的深入闡述。

參考文獻:

1.陳 敏,竇京濤,王先令,等.胰島素自身免疫綜合征臨床特徵及隨訪資料分析並文獻複習[J].中華內分泌代謝雜誌,2012,28(10):813-816

2.Eisenbarth GS.Immunoendocrnology:scientific and clinical aspects, contemporary endocrinology [M].New York: Humana Press,2011:343-367

3. Wen-Ya Ma,Justin G.S. Won,Kam-Tsun Tang,et.al .Severe Hypoglycemic Coma due to Insulin Autoimmune Syndrome[J],J Chin Med Assoc,2005:68(2),82-86

4.徐太軍. 近 15 年文獻報告的胰島素自身免疫綜合征 71 例薈萃分析[J],中國免疫學雜誌,2016:32(7),1053-1055

5. Chigata Y,Hirata Y,lwamoto Y.Drug-induced insulin autoimmune syndrome[J],Diabetes Res Clin Pract,2009,83(1):e19-20. doi: 10.1016/j.diabres.2008.10.015.

6. Gullo D,EvansJL,Sortino G,et.al. Insulin autoimmune syndrome (Hirata Disease) in European Caucasians taking α-lipoic acid.[J].Clin Endoerinol,2014,81(2):204-209.doi: 10.1111/cen.12334

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