癌症基因組學取得重大突破！泛生子科學家再次發現惡性膠質瘤關鍵致病基因｜Nature子刊

研究首次發現了兩種新的膠質母細胞瘤分子分型，從而完成了TTERTp^WT-IDH^WT（TERT啟動子野生型-IDH野生型）膠質母細胞瘤基因圖譜的繪製。該突破性發現有望開發針對致死性腦腫瘤的靶向療法，令更多患者受益。

圖：成人瀰漫性膠質瘤整體分子分型中膠質母細胞瘤的新基因亞型

膠質母細胞瘤是成年人最常見且最致命的原發性惡性腦腫瘤。儘管有積極治療，但中位總生存期小於15個月。對其基因譜的解析和分子分型的發展，為提升膠質母細胞瘤的臨床治療水平、改善預後提供了重要的支撐。

完成膠質母細胞瘤基因圖譜的完整繪製

作為腦膠質瘤分子分型研究的開拓者，2008年至2009年，閻海教授團隊及合作者首次發現了IDH1/2基因突變在腦膠質瘤中的重要作用，成果分別刊登於《科學》和《新英格蘭醫學雜誌》；2013年，他又發現TERT啟動子突變是多種常見腫瘤的關鍵驅動因素，可作為腦膠質瘤分子分型的又一重要依據，成果刊登於PNAS。後續研究顯示，IDH基因的突變和TERT啟動子的突變可對大約80%的膠質瘤患者進行分子分型。

基於此，2016年，閻海教授受世界衛生組織邀請，參與編寫新版《WHO中樞神經系統腫瘤分類》指南，引入IDH1/2等腦腫瘤分子分型標準，這是人類歷史上第一次將分子分型納入腦腫瘤診斷金標準。緊隨其後，泛生子開展科研成果的臨床轉化，並於2018年推出國內唯一獲批適用於膠質瘤的泛生子IDH1/TERT 基因檢測試劑盒。

然而，仍有20%左右的膠質瘤患者無TERT啟動子、IDH突變和1p19q缺失，而這類患者通常預後最差，這部分腫瘤被命名為TERTp^WT-IDH^WT膠質母細胞瘤，或者叫做三陰性膠質瘤，它們沒有成熟的遺傳生物標記物，也就無法通過客觀的生物標記物進行分型。

在2018年發表的最新研究中，閻海教授及其合作者首次通過全基因組測序繪製了TERTp^WT-IDH^WT的基因譜。

圖：TERTp^WT-IDH^WT膠質母細胞瘤體細胞編碼改變的突變圖譜

研究者發現，TERTp^WT-IDH^WT腫瘤實際上由端粒維持相關的兩個亞群組成，即SMARCAL1的失活突變導致的端粒延長，和TERT上游染色體重排導致的端粒激活。根據這兩種新發現的端粒維持相關的機制，可以將TERTp^WT-IDH^WT腫瘤分為兩個分子亞型。即TERT結構重排導致的端粒酶陽性亞型（IDH^WT-TERT^SV）和ATRX或SMARCAL1突變導致的ALT陽性亞型（IDH^WT-ALT）。

圖：在TERTp^WT-IDH^WT膠質母細胞瘤中SMARCAL1和ATRX的失活性突變以及TERT上游的重排十分常見，並且與不同的端粒維持機制有關

該項研究繼發現IDH突變和TERT啟動子突變後，基本完成了膠質母細胞瘤基因圖譜的繪製，基於這一發現，膠質母細胞瘤的分子分型判斷標準將會進行更新。對腫瘤分子機制的研究不僅是人類對疾病發生機制更深入的探索，同時可以轉化到臨床，為患者帶來希望和福音，這是泛生子的使命和初衷。

另外，研究者在較年輕的TERTp^WT-IDH^WT膠質母細胞瘤成年患者中發現，BRAF基因存在高頻突變，這為針對BRAF V600E/MEK的靶向藥物的使用提供了依據。

但腫瘤的逃逸和生存機制同樣困擾著我們，對此閻海教授表示：「即使被鎖定，腫瘤細胞往往也會狡猾地進行偽裝或變化。因此，研究這種逃逸和生存的機制，對於腫瘤的藥物研發具有重大意義。而我們需要更多的了解腫瘤突變基因的信號通路，來探尋這些機制的原理，從而找到對付這種機制的辦法。」

專註癌症基因組學臨床轉化

泛生子云集了以閻海教授為核心的、多學科互補的專家團隊，自創立之初始終專註於癌症基因組學臨床轉化。在《Nature Genetics》等世界著名權威學術期刊發表研究成果10餘篇，其中在腦腫瘤領域包括：

2014年，與北京天壇醫院合作，成功發現腦幹膠質瘤又一重要致病原因PPM1D突變，成果發表在《Nature Genetics》；

2016年，構建出完整的垂體瘤體細胞突變基因圖譜，並對各亞型垂體瘤進行了基因通路關聯分析，挖掘出若干潛在的靶向治療通路，成果在線發表於《Cell Research》；

2017年，首次發現CDH23基因不僅是家族性垂體瘤（FPA）的遺傳致病基因，也是散發性垂體瘤的易感基因，結果發表於《American Journal of Human Genetics》。

泛生子成立以來，以洞察基因奧秘和發展技術創新為著眼點，致力於從癌症基因開始尋根溯源，從分子水平揭示腫瘤產生的根源及其賴以發展的關鍵機制。

以癌症分子研究為槳，泛生子不斷加速技術落地，在基因大航海中相繼拋出臨床轉化的巨錨：

2015年，泛生子推出腦膠質瘤6項檢測產品，覆蓋了 WHO和NCCN指南推薦的膠質瘤分子分型必檢基因；

2016年9月，泛生子推出509panel，可用於全面指導原發腦腫瘤和腦轉移瘤的精準分型預後、靶向及免疫治療指導、遺傳風險預測；

2017年4月，腦腫瘤精準診療專用68基因panel和國內首個小兒髓母細胞瘤分子分型檢測產品上市；

2017年8月，泛生子推出了用於腦腫瘤診斷的腦脊液ctDNA檢測產品，為液態活檢領域再添利器；

2017年12月，泛生子自主開發的生物晶元閱讀儀GENETRON 3D（註冊號：渝械注准20172400136）獲批上市，並重點在液體活檢領域開發出針對肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌等的五十多個位點檢測LDT服務；

2018年，推出國內唯一獲批適用於膠質瘤的泛生子IDH1/TERT基因檢測試劑盒，為膠質瘤患者病理分型提供重要參考信息。

泛生子以實際行動實現腫瘤基因檢測行業的創新突破，在為臨床治療提供多樣化的、符合患者獨特需求的選擇的同時，引領了癌症個體化醫療的發展潮流。

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