Science：利用合成細胞間信號編程出自我組裝的多細胞結構

複雜的生物結構---眼睛、手和大腦---如何從單一的受精卵中產生呢？這是發育生物學的根本問題，對希望有一天能夠運用相同的規則來讓受損組織癒合或讓患病的器官再生的科學家們來說，一個謎團仍待破解。

如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校和斯坦福大學的研究人員證實了對單個細胞群體進行編程讓它們自組裝成多層結構的能力，這讓人想起了簡單的生物或胚胎髮育的初始階段。相關研究結果於2018年5月31日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Programming self-organizing multicellular structures with synthetic cell-cell signaling」。

圖片來自CC0 Public Domain。

論文資深作者、加州大學舊金山分校細胞與分子藥理學系教授Wendell Lim博士說，「生物學的令人吃驚之處在於DNA允許將構建一頭大象所需的所有指令包裝在一個小小的胚胎中。DNA編碼一種長出完整有機體的演算法---一系列以我們仍然不太了解的方式在時間上展開的指令。它很容易被自然系統的複雜性所遮蓋，因此我們開始著手理解用於對細胞進行編程讓它們自組裝成多細胞結構的一組最小的規則。」

隨著生物結構的形成，發育的一個關鍵部分是細胞彼此進行通信並且就如何在結構上進行自我組裝作出協調的集體決定。為了模擬這一過程，在Lim實驗室博士後研究員Satoshi Toda博士的領導下，這項新研究依賴於Lim實驗室近期開發的一種強大的可定製的被稱為synNotch（synthetic Notch receptor，合成Notch受體）的合成信號分子（Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.09.011），這允許這些研究人員利用定製的遺傳程序對細胞進行編程以便讓它們對特定的細胞間通信信號作出反應。

比如，這些研究人員利用synNotch對細胞進行改造，使得它們通過產生維可牢類似（Velcro-like）的被稱作鈣粘蛋白的粘附分子和熒游標記蛋白對來自鄰近細胞的特定信號作出反應。值得注意的是，僅幾種簡單形式的細胞群體通信規則就足以讓細胞群體改變顏色並自組織成類似於簡單生物或發育中組織的多層結構。

在這類最為簡單的實驗中，這些研究人員對兩組細胞進行編程讓它們自組裝成一種雙層球體。他們先是讓一組藍色的細胞在它們的表面上表達一種信號蛋白，接著對另一組無色的細胞進行編程，使得它們表達一種定製的synNotch受體來檢測這種信號蛋白。當這兩組細胞分離時，它們不會產生任何作用，但是當將這兩組細胞混合在一起時，這些藍色的細胞激活這些無色的細胞表面上的synNotch受體，觸發後者產生粘性的鈣粘蛋白和被稱作GFP（綠色熒光蛋白）的綠色標記蛋白。結果就是這些無色的細胞快速地產生綠色並聚集在一起，從而形成一個由這些藍色的細胞組成的外層包圍的中央核心。

這些研究人員繼續對細胞群體進行編程，使得它們以越來越複雜的方式進行自組裝，比如形成三層球體，或者在讓單個細胞群體形成分層球體之前先讓它們分成兩個不同的細胞亞群。他們甚至通過表達不同類型的鈣粘蛋白對形成「極性（polarity）」---確定很多多細胞生物的「體平面（body plan）」的前後軸、左右軸和頭趾軸---起點的細胞進行改造，其中這些不同類型的鈣粘蛋白指導細胞組裝物形成「頭」和「尾」部分或者產生四個不同的徑向「臂」。

這些更複雜的細胞編程壯舉表明簡單的起始細胞能夠經編程後隨著時間的推移形成更為複雜的結構，就像單個受精卵分裂並分化形成身體的不同部位和不同組織，比如皮膚、肌肉、神經和骨骼。Lim團隊證實這些複雜的球狀體結構也是能夠自我修復的：當這些研究人員利用斯坦福大學的Lucas R. Blauch和Sindy Tang博士開發的一種微型切割機（micro-guillotine）將這些多層球狀體切成兩半時，剩下的細胞很快地根據它們的內在程序成功地進行再生和自我組裝。

在未來，Lim設想通過多層synNotch信號傳導編程出更加複雜的組織樣細胞結構。例如，通過細胞-細胞接觸或化學信號傳導激活一種synNotch受體就可觸發細胞產生另外的不同synNotch受體，從而導致一系列工程信號產生。通過這種方式，Lim設想通過編程讓精心設計的結構進行自組裝，這最終將培養出用於傷口修復或移植所需的組織。

參考資料：Satoshi Toda1, Lucas R. Blauch2, Sindy K. Y. Tang et al. Programming self-organizing multicellular structures with synthetic cell-cell signaling. Science, Published online:31 May 2018, doi:10.1126/science.aat0271

Cell：細胞治療領域觀察者

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！