ASCO葯訊：重大突破，PD-1抑製劑改寫肺癌治療方案，更多患者將受益！

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Keynote042試驗結果今天公布：全球超過1200名非小細胞肺癌患者參與了這個大型3期臨床對照試驗。

作為一線治療，免疫藥物帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda，俗稱K葯）在目標人群中單葯完勝目前的標準療法化療，顯著延長了患者總生存期，提高了生活質量。

符合條件的肺癌患者可能將不再需要先化療，而選擇直接使用免疫藥物。

免疫療法成功需要健康的免疫系統，適用的患者應該儘早考慮，而不只是當作最後救命稻草。

Keytruda不適合所有人，PD-L1檢測對幫助判斷是否適用Keytruda至關重要。

（一）

每年的6月初，全世界所有癌症相關人員的目光都集中在美國芝加哥，因為這裡會召開美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會。這個大會參加人數高達幾萬人，很多最重要的新葯臨床試驗結果都會首先在這裡集中公布，所以這裡被譽為抗癌界的奧運會。

就在剛剛，一項代號叫「Keynote042」的臨床試驗結果被公布，很多專家都認為這是今年大會最重要的結果之一，因為它第一次證明：

如果晚期非小細胞肺癌患者是PD-L1陽性，那麼一線使用PD1免疫藥物（Keytruda）後，不僅副作用更小，生活質量更高，生存期也超過目前的標準化療。

這將給肺癌治療帶來革命性的變化。很多患者，尤其是無法承受化療副作用的患者，有了全新的希望。

免疫治療的形式多種多樣，但對肺癌而言，目前有效的主要就是PD1或PD-L1抑製劑。這類藥物被稱為「主動免疫葯」，因為它直接作用於患者自身的免疫系統，激活對抗腫瘤的免疫反應。它和以往藥物最大區別，也是最大特點之一，就是一旦起效，很可能產生免疫記憶，從而產生持久的抗腫瘤效果。

近幾年，以Keytruda，Opdivo為首的PD1類免疫療法一步一個腳印，正在革命性地改變肺癌的治療方式。

最開始，免疫藥物被批准用於化療失敗時的二線治療，現在隨著Keytruda進入一線治療，肺癌治療正式邁進了「免疫時代」。

「免疫時代」，並不是說所有肺癌患者都應該用免疫療法，而是指免疫療法，正式成為和化療，靶向藥物平行的一線主流選擇。

目前已經上市，針對肺癌的免疫藥物不止一個，默沙東的Keytruda是其中的領跑者。它是目前唯一獲得5個3期肺癌臨床試驗成功，顯著延長患者總生存時間，而被FDA批准用於肺癌一線治療的PD1類免疫藥物。

數據顯示，Keytruda用在一線比自己用在二線還要好。這對於患者意義重大。

（二）

Keytruda這次公布的重磅數據到底咋樣？我們一起來看看。

我們直接看這次最重要的一項數據：總生存率。

PD-L1是陽性（>1%腫瘤細胞陽性）的患者，使用Keytruda的患者中位生存率是16.7個月，而化療組只有12.1個月，免疫藥物比現在的標準化療更優，死亡風險降低了19%。

其中，PD-L1是強陽性（>50%腫瘤細胞陽性) 的部分患者受益更明顯，他們使用Keytruda的中位生存率是20個月，而化療組只有12.2個月。

總生存率提高是這次試驗的主要目標，也是公認的判斷抗癌新葯的黃金標準，我們最需要的就是能讓患者長期存活，把癌症變成慢性病的藥物。

還有另外兩個重要數據值得一提。

第一個，嚴重副作用比例：化療組高達41%，免疫組只有17.8%。

眾所周知，化療副作用很明顯，讓很多人無法承受，免疫療法與之相比通常要溫和得多，這能顯著提高患者生活質量。

第二個，中位持續緩解時間：化療組是8.3個月，而免疫組長達20.2個月，是化療組的兩倍以上！

免疫藥物相對化療和靶向藥物，理論上最大優勢之一就是起效後可能形成免疫記憶，從而對癌症形成長期控制！這次試驗確實證明，一旦起效，免疫療法比化療的持續性要長得多。

總之，Keytruda全面碾壓化療，效果更好，副作用更小，起效後持續時間長，給PD-L1陽性患者帶來了全新選擇！

「改善OS（總生存期）是晚期肺癌治療的最終目標。KEYNOTE-042是迄今為止首個以OS為主要終點的單葯一線治療NSCLC的PD-1免疫檢查點抑製劑的研究，且首次證明，免疫治療相比於標準化療，能為總人群中約2/3的PD-L1表達陽性（TPS≥1%）的局部晚期或轉移性NSCLC患者帶來顯著的生存獲益，標誌著晚期NSCLC患者的一線免疫單葯治療有望「成功上位」，成為PD-L1表達肺癌患者的不二選擇。」

吳一龍教授

KN-042研究中國牽頭人

廣東省肺癌研究所

及廣東省人民醫院終身主任

中國胸部腫瘤研究協作組(CTONG)主席

「KEYNOTE-042研究結果支持PD-1免疫檢查點抑製劑作為一線用藥治療PD-L1表達≥1%的病人，從PD-L1表達≥50%到≥1%，意味著獲益的人群增加一倍，標誌著腫瘤免疫治療將不再只是讓「小眾」人群「獨享恩寵「，而是讓更多的晚期NSCLC患者從免疫治療中獲益，且越早使用PD-1治療，獲益越大。」

陸舜教授

上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科

中國抗癌協會肺癌專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

（三）

需要強調的是，Keytruda一線並不適用於所有肺癌患者。最值得嘗試的患者應該符合三個關鍵詞：「非小細胞肺癌」，「無EGFR或ALK突變」，「PD-L1陽性」。

為什麼限制「非小細胞肺癌」？

並不是說免疫療法一定對其它肺癌無效，而是因為這次完成的臨床試驗只招募了非小細胞肺癌患者。事實上，有數據顯示，免疫療法至少對一部分化療失敗的「小細胞肺癌」是有效的。至於能否用於其它肺癌的一線治療，還需要等待3期臨床試驗結果。

為什麼要求「沒有EGFR或者ALK突變」？

主要因為越來越多臨床數據顯示，攜帶常見EGFR或ALK基因突變的肺癌患者，對PD1類免疫藥物的響應率非常低，效果遠不如靶向藥物。如果盲目聯用靶向葯和免疫葯，不僅不增加療效，還可能造成致命的毒副作用。雖然這其中的科學原理還不完全清楚，但目前科學界一致的看法是攜帶EGFR或ALK敏感突變的患者，應該優先使用靶向藥物，而不是免疫藥物。

為什麼要求「腫瘤PD-L1陽性」？

這和Keytruda這樣的PD1藥物起效原理有關。

不同腫瘤會選擇不同的機理來逃避免疫系統監控，其中有一類腫瘤是靠高表達PD-L1蛋白。高表達的PD-L1蛋白能結合免疫細胞上的PD1蛋白，產生抑制信號，阻止免疫細胞的活性。Keytruda這類PD1抑製劑，能拆散PD1和PD-L1的結合，破壞癌細胞和免疫細胞的「和諧關係」，從而激活免疫系統。

因此，如果發現腫瘤是PD-L1陽性，那它就可能依靠PD1/PD-L1這個系統來逃避免疫系統攻擊，Keytruda起效概率大。相反，如果是PD-L1陰性，那癌細胞就可能是靠其它方式逃脫免疫系統監管的，這時使用PD1免疫藥物可能無效。

臨床數據確實顯示，PD1免疫藥物，包括Keytruda，對PD-L1陽性的腫瘤效果較好，但對PD-L1陰性腫瘤效果不佳，甚至不如化療。

那如何知道腫瘤是不是PD-L1陽性呢？

靠病理分析，簡單而言，就是對腫瘤樣品進行特異性染色。通過染色，就能看出是PD-L1是陽性還是陰性。這種染色靠專業的試驗室完成。

總之，如果肺癌患者一線或二線治療想用Keytruda，請先做PD-L1蛋白檢測，這一點已經寫進了美國的NCCN指南，即將寫入中國的CSCO指南。

短短十年之間，肺癌的治療就發生了翻天覆地的變化。

十年前，絕大多數肺癌患者，無論啥樣，統統都在用化療。不僅副作用大，而且對很多患者效果也很差。

後來靶向藥物的出現，改變了很多人的命運。

現在隨著免疫藥物的成功，非小細胞肺癌患者被診斷後，一線治療用藥將越來越精確：

有EGFR，ALK，ROS1，RET等敏感突變，考慮優先使用對應靶向藥物。

沒有敏感突變，且表達PD-L1，考慮優先使用免疫藥物。

沒有敏感突變，且不表達PD-L1，考慮優先使用化療，或者組合療法。

同病異治，這就是精準醫療。

我相信，Keytruda在肺癌中的成功只是開始。

一方面，Keytruda還在幾乎所有癌種里做試驗，超過700個臨床試驗正在進行，很期待它惠及更多患者。另一方面，肺癌中還有其它好葯出現，包括新的靶向藥物，比如最近很火的RET抑製劑。同時肺癌有超過200個免疫療法臨床試驗正在進行，隨時可能有突破。

衷心希望有一天，每位患者都能用上最適合自己的葯，讓肺癌這個頑疾，成為可控的慢性病！

一起期待更多的突破！

參考資料：

[1] http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers/lung-cancer

[2] Pembrolizumabversus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2016 Oct 8.

本文經微信公眾號「菠蘿因子」授權轉載

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