藥物警戒——亡羊補牢「外國經」

提起藥物警戒，很多人的第一反應都會是反應停（沙利度胺，一種止孕吐葯）導致的畸形胎兒事件。這種葯在被召回前在歐洲引起了萬餘名四肢殘疾的「海豹兒」的誕生。而在美國市場，FDA以研究數據不足為由拒不審批其上市申請，終於逃過一劫。阻止沙利度胺進入美國的FDA職員弗蘭西斯·凱爾西甚至因此事被時任美國總統肯尼迪授予了「傑出聯邦公民服務獎章」。

「反應停」事件過後，美國國會通過了《科夫沃—哈里斯修正案》。自此，FDA逐漸成為世界食品藥品檢驗最權威的機構。藥物警戒也在西方各國得到了空前的重視。

我們都知道，藥品在上市前，需要經歷臨床前試驗、I-III期臨床等多項研究，以確保其安全性、有效性。然而，由於臨床研究開展的範圍有限，受試人都經過了篩選，藥物的安全性與有效性數據終究無法做到盡善盡美。在這種情況下，諸如 IV期臨床等上市後的藥品風險管理就顯得尤為重要。各國都設有專門負責藥物警戒的部門，如美國的FDA下轄的OSE （Office of Surveillance and Epidemiology,監測與流行病學辦公室）等。

以最權威的美國FDA為例。《科夫沃—哈里斯修正案》的發布強調了葯企在保證藥品安全方面的責任，制定了藥品生產者強制報告制度。隨後，在上世紀 90 年代，FDA開始實施 Medwatch 自願報告項目，它整合了幾種不良反應報告系統，為FDA全面收集不良反應提供了平台。這一舉措，讓公眾參與到了風險溝通的過程中。美國對公眾的自發報告非常重視，2016 年 2 月頒布的 FDA 安全與創新法規中，section1137 就提出了患者參與醫療產品安全使用中的重要作用，並倡導擴大和整合患者角色在整個產品周期中對監管決策的影響。而在中國，醫療機構仍然是報告的絕對主力，但中國人口基數大，公眾自發報告的方式無疑有著巨大潛力。

美國FDA公眾自發報告入口

在歐洲，歐盟藥品管理局（EMA）於2012 年正式實施新修訂的藥物警戒法規，制定了新的《藥物警戒實踐指南》（GVP）來促進新藥物警戒法規的有效實施，足見其對這一領域的重視。由於成員國眾多，情況相對複雜，於是歐盟建立了定期安全性更新報告存儲庫以方便成員國藥品監管機構和 EMA獲取此類報告信息，並要求上市許可持有人（MAH）以電子化方式統一提交藥品定期安全性報告（PSUR）。規模較小、條件較差的成員國還可將警戒任務委託給另一成員國，有助於能力較弱的國家對其國內的藥品進行高質量有保障的安全監測，進而提高整個歐盟的藥品安全監管水平。反觀中國，人口龐大、省份眾多、條件各異，複雜程度不輸歐盟。那麼我們是否能從歐盟的體系中得到一些啟示呢？

鄰國日本，藥品的監管責任由厚生勞動省（MHLW負責最終審批）以及藥品醫療器械管理局（PMDA，負責提出具體建議）共同承擔。其評價體質可以歸納為「一審、二規（GVP和GPSP）、常監測、再補充」。除去常規的藥品不良反應和報告制度（「常監測」）外，日本還有著較為特殊的其他體系。「一審」即再審查制度，規定新葯上市後有著4-10年的再審查期限，通過再審查方可獲得永久銷售許可，在此期間則只能獲得臨時銷售許可。而且，在藥物上市早期，醫藥代表需主動對所有使用的用藥機構進行追蹤，加強安全性信息的收集並主動提供安全管理方面的信息。

而「再補充」所指的再評價制度實際上在多個國家都曾經歷，再評價工作大多是針對特定歷史時期的特定問題所開展。在日本，如今雖然這項工作只針對特殊與緊急情況，但它曾是一項定期制度，實施期間總計對近三萬種藥物進行了再評價；在美國，根據《科夫沃—哈里斯修正案》的要求，1966 年 FDA 與國家科學院（NAS）/國家研究委員會（NRC）簽署合作協議，對先前只依據安全性批准的 3400 多個產品開展了有效性評價，稱「藥效研究實施項目（Drug Efficacy Study Implementation，DESI）；歐共成立後，包括英國和德國在內的多個國家也根據其要求對大批藥物進行了再評價，並在此期間摸索出了高效、快速的評價制度。這些「前人經驗」對於有著傳統藥物把控需求的中國而言，無疑有著很好的借鑒作用。

由於起步較早，國外已在藥物警戒領域構建了較為完善的報告和風險處理機制。如今，FDA 發布的安全警告往往會引起全球各地的重視。隨著近年來國內社會對藥物警戒領域的不斷關注，我國在這方面的政策等機制也正在不斷進步和健全。本屆藥物警戒會議的主題為「需求與實踐」，我們相信隨著機制的不斷完善，借鑒「外國經」的同時根據自身特點作出改良，那麼會有更多藥品風險能夠被及時發現處理，將帶給社會和公眾的風險與損失做到最小化。

原文出處：

1. 美國 FDA 藥品風險溝通的發展與啟示，1672-8629（2016）01-0024-04

2. 國際藥品不良反應公眾報告現狀的分析與思考，1672- 8629（2017）07-0419-05

3. 歐盟藥物警戒體系建立運行與實施進展，1672-8629（2014）07-0401-06

4. 歐盟新版《藥物警戒實踐指南》中 PSUR 評估程序簡介及啟示，1672- 8629（2015）10-0597-03

5. 日本藥品上市後評價制度研究，1672-8629（2017）03-0158-03

6. 英國和德國的藥品再評價工作經驗及啟示，1672- 8629（2017）09-0530-04

7. 美國對上市藥品的再評價與監管經驗，1672-8629（2017）12-0742-04

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