ASCO2018「再燃」CAR-T熱情，安全問題是關鍵

With larger infusions of Bluebird and Celgene"s CAR-T cells, patients went a median of 11.8 months without disease progression, while those who tested positive for remission went an additional six months, all regardless of BCMA expression. (Wikimedia Commons)

2017年，美國FDA首批兩款CAR-T細胞療法——諾華的Kymriah、Kite Pharma（被吉利德收購）的Yescarta，分別用於治療急性淋巴細胞白血病和特定類型的非霍奇金淋巴瘤，由此推進了CAR-T療法在「抗癌史」的快速發展。

作為一種「活的」藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然後再將改造後的T細胞擴增、回輸至患者體內。

新基：JCAR017

2018年1月，製藥巨頭新基以約90億美元的高價收購Juno Therapeutics，後者是開發免疫細胞治療的先驅公司之一，布局了廣泛而新穎的CAR-T項目，其中屬JCAR017（liso-cel）最受期待。

很快，新基的付出看到了回報——在ASCO年會上，新基發布了JCAR017最新的臨床數據：相比於已上市的Kymriah和Yescarta，JCAR017在治療淋巴瘤上表現出更大的競爭力。而且，JCAR017的安全風險較小，即發生細胞因子釋放綜合征CRS、神經毒性（兩種常見副作用）的概率相對較低——超一半的臨床患者沒有出現CRS或神經毒性。

針對102個可評估患者（包括多個劑量水平），JCAR017總體響應率和完全響應率分別達到40%、34%。其中，針對6個月的反應指標，在37名患有複發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中，有49%的人對JCAR017有反應。總體而言，患者的完全響應率達到46%。

這些安全性數據給新基帶來很大的信心，他們正在驗證JCAR017作為門診治療的可行性。

Bluebird：bb2121

除了liso-cel，新基與Bluebird的CAR-T合作項目——bb2121同樣在今年的ASCO年會上引來了關注。

bb2121適用於多發性骨髓瘤。在接受細胞治療的患者中，平均無進展生存期為11.8個月。在接受超1.5億個CAR-T細胞注射的22例患者中，有95.5%的患者出現了反應，平均持續時間為10.8個月。

在安全性方面，43例患者中有63%的患者出現CRS免疫反應。首席研究員Noopur Raje強調，這些患者反應都不嚴重，而且CRS中位持續時間為6天。

為解決CRS的兩篇最新研究

除了產業界的喧騰，CAR-T也是學術界的熱點。很多科學家一直苦惱於它的副作用——約1/3的患者會出現CRS（典型癥狀包括不同程度的流感樣癥狀、發燒、噁心、肌肉疼痛，嚴重時需要ICU級的護理）。

上周（5月28日），《Nature Medicine》期刊連發兩篇文章，揭示了一種對抗細胞因子釋放綜合征的新方法。

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0036-4

在以「Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells」為題的研究中，來自於義大利聖拉斐爾大學的科學家們以小鼠為模型，模擬出CRS的發生條件。他們從中篩選到一種導致CRS反應的關鍵分子——IL-1（主要來源於巨噬細胞，與炎症有關）。

基於這一發現，他們進一步找到一種藥物anakinra，證實它可以通過抑制IL-1分子防止CRS以及神經毒性的發生。

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0041-7

「無獨有偶」——在另一篇由美國Sloan Kettering癌症中心的科學家們完成的研究中，他們依據不同的小鼠模型同樣發現了IL-1，並且證實CRS反應的嚴重程度並不是T細胞分泌的細胞因子介導的，而是與巨噬細胞產生的白細胞介素IL-6、IL-1和一氧化氮（NO）有關。

不一樣的是，他們並沒有選擇阻斷IL-1，相反，他們通過在CAR-T細胞中添加了一個抑制基因，最終阻止了CRS的發生。

雖然這兩項研究是在動物模型上完成的，但是卻為提高CAR-T安全性提供了很大的線索，為更安全、有效的細胞治療開闢了新途徑，值得臨床驗證。

責編：艾曼

參考資料：

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