CLL患者的病情僅靠一個CAR-T細胞得到緩解

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通過基因編輯的患者T細胞可以特異性的識別並殺傷腫瘤細胞，且由於是自體細胞而不會產生排異現象。本研究作者恰巧將目的基因插入到了控制T細胞生長的基因當中，使得能夠殺傷腫瘤的T細胞大量繁殖一舉清除掉了患者體內的腫瘤細胞。

正文：
賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症研究中心的研究者一位在2013年接受治療的慢性淋巴細胞白血病(CLL)的患者僅僅通過一個CAR-T細胞以及其產生的細胞而使病情得到緩解，並且在長達五年的時間內處於無癌症的狀態，並且這些CAR-T細胞至今依然存在於他的免疫系統內。這一發現顯示CAR-T的治療響應與CAR基因插入於患者T細胞DNA的位置有重要關係，是提高CAR-T療法響應率的重要因素。本發現2018年5月30日發表於nature上。

在人體內的骨髓中的一部分細胞會分化成為特定的白血球細胞，隨後進入血液及淋巴結，成為人類免疫系統的重要組成部分。而慢性淋巴細胞白血病就是這一類的細胞發生了癌變。這些癌變了的細胞增值速度非常快，會迅速擠占骨髓中其他細胞的位置，而其本身又因為沒有成熟而不能發揮淋巴細胞所應該有的抗感染等免疫功能。美國癌症學會估計在2018年有近21000例新發CLL案例出現，而又大約4500人死於這種疾病。多數患者會進行骨髓移植的治療，而隨著免疫治療的興起，CAR-T療法也成為一種潛在的額外療法。CAR-T療法是通過收集患者自身的T細胞，通過將其重新編輯使得這些細胞能夠識別殺傷腫瘤細胞，然後將其回輸到患者體內。

這種療法已經被美國FDA批准用於治療一些急性淋巴細胞白血病病人和非霍奇金淋巴瘤病人，但是目前尚未被批准用於慢性淋巴細胞白血病。為了防止細胞因子釋放綜合征的產生，患者一般會連續注射三次，劑量逐次遞增：10%，30%到60%。細胞因子釋放綜合征是一種CAR-T療法的常見毒性，主要表現為不同程度的流感樣癥狀，伴有發熱、噁心和肌肉酸痛，嚴重者可能會危及生命。

報道中的這名患者接受了第一次和第二次的回輸，即10%和30%的劑量，但最初並沒有響應。直到第50天，患者才出現細胞因子釋放綜合征，這說明這些CAR-T細胞被激活了並且可能有抗腫瘤活性。

而通過影像學診斷髮現腫瘤已經開始變小，所以醫生決定回輸最後的60%的劑量。患者的病情便出現了好轉並且一直持續到了現在。本文作者Carl June(譯者註：此君為CAR-T領域的大牛，被稱為細胞療法的教父)說：「這是我們一直所期望的結果，但我們知道無論發生了什麼，我們都可以從每個患者那裡學到很多東西。因此我們將這個案例從臨床帶回到實驗室來儘可能地了解這其中發生了什麼以及它的原因。」 「而我們發現的第一件事就是我們可以追溯患者的CAR-T細胞到最初的單個細胞。」

而研究人員驚訝的發現僅僅一個CAR-T細胞就可以完成抗腫瘤的任務。這個患者的CAR-T細胞被設計為可以識別白血病細胞表面的一個被稱為CD19的蛋白質。在這一治療策略下，識別CD19的遺傳密碼會通過專門的工程病毒隨機插入到患者T細胞的DNA中。在這種特殊情況下，研究者發現CAR序列插入到了一個成為TET2的基因當中，這個基因是用來檢查並調節血細胞的形成和生長。一旦TET2基因被破壞，單個的CAR-T細胞會大量繁殖並消滅患者體內的白血病細胞。在自然環境下自身的殺傷T細胞通常是用來抵抗感染的，但由於它們過於衰老，並且數量不足因此無法擊敗腫瘤。然而，年輕的細胞則不然，因為它們有大量繁殖的能力。在這個案例中由於TET2基因被抑制，從而導致表觀遺傳發生變化從而能夠讓細胞們完成抗擊腫瘤的工作。

該研究通過免疫學家、細胞生物學家、T細胞專家、腫瘤生物學家以及臨床專家的通力合作完成。在這項研究的團隊中包含了大學、研究機構以及製藥公司的眾多專家。

本文譯自 ScienceDaily，由譯者 弗拉基米爾兔 基於創作共用協議(BY-NC)發布。

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