氯氮平所致中性粒細胞減少：一組核心數據

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上世紀七十年代，歐洲研究者報告稱，氯氮平導致中性粒細胞減少的風險顯著高於其他抗精神病葯，並造成了多例死亡個案。從此，氯氮平即與中性粒細胞減少/缺乏緊密地聯繫在了一起，並在很大程度上導致醫生在使用該葯時心存顧慮。如今，很多國家建立了完善的監測系統，旨在將氯氮平導致中性粒細胞減少的風險降至最低。

既往有研究顯示，氯氮平導致粒細胞減少的風險約為1-2%，治療最初的18周內風險最高，用藥1年後風險較低。然而，尚無研究者對現有數據進行meta分析。

研究簡介

在這一背景下，來自澳大利亞的一組研究者回顧了108項隨機對照研究、病例對照研究及隊列研究，通過meta分析手段，評估了氯氮平相關輕、中、重度粒細胞減少的累計發病率，嚴重粒細胞減少的死亡率，粒細胞減少的病死率，以及暴露於氯氮平後中性粒細胞減少的縱向發病率。

研究中，中性粒細胞減少的定義為中性粒細胞絕對計數＜1500/μl，輕、中、重度分別定義為中性粒細胞絕對計數（ANC）1000-1499/μl、500-999/μl和

關鍵數字

本項meta分析所得到的關鍵數字如下：

1. 氯氮平相關中性粒細胞減少的發病率為3.8%（95% CI: 2.7-5.2%），重度中性粒細胞減少的發病率為0.9%（95% CI: 0.7-1.1%）。換言之，每26名使用氯氮平的患者中有一人出現不同程度的中性粒細胞減少，每111名患者中有一人出現重度中性粒細胞減少。

2. 處方氯氮平後，患者死於中性粒細胞減少的發生率為0.013%（95% CI: 0.01-0.017%）。換言之，每7692名使用氯氮平的患者中，有一人死於氯氮平相關中性粒細胞減少。

3. 氯氮平相關重度中性粒細胞減少的病死率（注意不是死亡率）為2.1%（95% CI: 1.6-2.8%）。換言之，每48名罹患氯氮平相關重度中性粒細胞減少的患者中，有一人因此死亡。

4. 如圖1，氯氮平相關中性粒細胞減少的發病高峰為治療最初的4.5個月內（84%），尤其是第1個月（38%），治療1年後的發病風險幾乎可以忽略不計。

圖1 氯氮平相關中性粒細胞減少的發病時間分布（Myles N, et al. 2018）

5. 約75%的輕度中性粒細胞減少患者不會進展為中度或重度中性粒細胞減少。

結論

總體而言，儘管氯氮平相關中性粒細胞減少的發病率不算很低（3.8%），但主要發生在治療早期，1年後的發生風險已降至很低，且死亡個案極為少見，即便是重度病例。並且，大部分中性粒細胞輕度減少的患者並不會發展為中重度減少甚至缺乏。考慮到近年來血常規監測的普及及升白藥物的廣泛應用，中性粒細胞減少或許不應再成為「氯氮平恐懼症」的主角。

事實上，2014年一項發表於《柳葉刀 · 精神病學》的研究[2]顯示，從成本-效益比的角度出發，對氯氮平患者開展血常規監測甚至並不划算。然而，未來仍需進一步開展研究，以明確放寬相關監測要求的安全性。

文獻索引：

1. Myles N, et al. Meta-analysis examining the epidemiology of clozapine-associated neutropenia. Acta Psychiatr Scand. 2018 May 21. doi: 10.1111/acps.12898. [Epub ahead of print]

2. Girardin FR, et al. Monitoring white blood cell count in adult patients with schizophrenia who are taking clozapine: a cost-effectiveness analysis. Lancet Psychiatry. 2014 Jun;1(1):55-62. doi: 10.1016/S2215-0366(14)70245-7. Epub 2014 Jun 4.

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