Nat Med：一種新型HIV疫苗觸發的抗體可中和幾十種HIV毒株

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在一項新的研究[1]中，來自美國國家衛生研究院（NIH）下屬的國家過敏與感染性疾病研究所（NIAID）的研究人員和他們的同事們報道一種基於HIV病毒的脆弱位點結構的實驗性疫苗誘導小鼠、豚鼠和猴子產生中和世界各地的數十種HIV病毒毒株的抗體。相關研究結果於2018年6月4日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Epitope-based vaccine design yields fusion peptide-directed antibodies that neutralize diverse strains of HIV-1」。Peter D. Kwong博士和John R. Mascola博士領導了這項研究。Kwong博士是NIAID疫苗研究中心結構生物學部門主管，Mascola博士是NIAID疫苗研究中心主任。

圖片來自NIAID。

NIAID主任Anthony S. Fauci博士說，「NIH科學家們利用他們對HIV毒結構的詳細了解，發現了這種病毒存在一種不同尋常的脆弱位點，並設計出一種新型的潛在強效的疫苗。這項優雅的研究是在繼續尋求開發一種安全有效的HIV疫苗的過程中邁出的潛在重要的一步。」

預計這種新疫苗的初步人體臨床試驗將於2019年下半年開始。

這項研究反映了NIAID致力於開發HIV疫苗的兩種廣泛而又互補的方法之一。在一種方法中，科學家們首先鑒定能夠中和許多HIV毒株的強效HIV抗體，然後嘗試利用一種基於HIV表面蛋白結構的疫苗觸發這些抗體。換句話說，科學家們從免疫反應中最有希望的部分開始，並努力開發一種能夠誘導這種免疫反應的疫苗。這種方法被用來設計這項研究中描述的疫苗。

另一種憑經驗的HIV疫苗開發方法先是通過臨床試驗評估最令人鼓舞的候選疫苗在人體中的療效，隨後科學家們試圖通過檢查來自接受這種候選疫苗的研究參與者的血液和其他臨床樣本以鑒定出免疫反應中最有前途的部分來確定成功的臨床試驗結果。研究人員隨後利用這些信息在未來的臨床試驗中改進疫苗接種方法。該方法已被用來開發在RV144臨床試驗[2]中接受過測試的HIV疫苗以及當前在HVTN702臨床試驗[3]和Imbokodo臨床試驗[4]中接受研究的HIV疫苗。

在過去幾年中，HIV研究人員發現了許多強效的自然產生的抗體，這些抗體在實驗室中阻止多種HIV毒株感染人類細胞。大約有一半的HIV感染者會產生這些所謂的「廣泛中和」抗體，但是通常僅在感染幾年後產生，這時這種病毒已在體內站穩腳跟後很長一段時間了。科學家們已鑒定出和描述了每種已知的廣泛中和抗體結合到HIV上的位點或表位。世界各地的許多實驗室正在開發基於這些表位結構的HIV候選疫苗，旨在誘導HIV陰性人群的免疫系統在接種疫苗後產生保護性抗體。

這項研究中描述的這種實驗性疫苗是基於NIAID科學家們在2016年鑒定出的一種被稱作HIV融合肽[5]的表位。這種融合肽是一小段氨基酸，是HIV侵入人類細胞所使用的位於HIV表面上的刺突蛋白的一部分。據這些科學家們的說法，這種融合肽表位特別有希望用作疫苗，這是因為它在大多數HIV病毒株中的結構是相同的，而且免疫系統能夠清楚地「觀察到」它並對它產生強烈的免疫反應。這種融合肽缺乏阻止免疫系統觀察到其他的HIV表位的糖分子。

為了製造這種疫苗，這些研究人員設計出許多不同的免疫原---旨在激活免疫反應的蛋白。這些免疫原是利用這種融合肽的已知結構進行設計的。他們首先利用一系列靶向這種融合肽表位的抗體評估這些免疫原，然後在小鼠中測試哪些免疫原最有效地觸髮針對這種融合肽的HIV中和抗體。最好的免疫原由這種融合肽的八個氨基酸組成，當與一種載體結合在一起時會觸發強烈的免疫反應。為了改善這些結果，他們將這種免疫原與HIV刺突蛋白配對使用。

這些研究人員隨後給小鼠注射這種免疫原和HIV刺突蛋白的不同組合來進行測試，並分析了它們產生的抗體。這些抗體結合到這種HIV融合肽上，在全球代表性的208種HIV毒株中，能夠中和其中的31％毒株。

根據這些分析，這些研究人員對這種疫苗進行調整並在豚鼠和猴子身上進行測試。這些測試也產生了中和大部分HIV毒株的抗體，這就提供初步證據來證實這種疫苗可能在多種物種中發揮作用。

這些研究人員正在努力改進這種疫苗，包括讓它變得更強效以便進行更少的注射就可達到更一致的結果。他們也正在分離由接受這種疫苗注射的猴子產生的其他廣泛中和抗體，而且他們將評估這些抗體保護這些猴子免受SIV（猿猴免疫缺損病毒，即HIV的猴子版本）感染的能力。他們將利用他們的研究結果優化這種疫苗，然後在一項受到精心設計和監測的臨床試驗中製造一種適用於在人類志願者進行安全性測試的疫苗版本。

原始出處：

2. The RV144 trial

3. First New HIV Vaccine Efficacy Study in Seven Years Has Begun

4. NIH and Partners Launch HIV Vaccine Efficacy Study

5. Study discovers new HIV vaccine target

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