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Cell:「魔剪」CRISPR「神助攻」,讓CAR-T療法告別毒性!

上周六,探索君報道了Carl H. June教授等在Nature雜誌上發表的一項重要成果。而僅相隔一天,同樣來自賓夕法尼亞大學的一個科學家小組又在Cell雜誌上發表了一項CAR-T新進展:藉助「魔剪」CRISPR,研究小組有效限制了CAR-T療法的毒性作用!

圖片來源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.013)

5月31日,發表在Cell雜誌上題為「Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia」的這項研究中,賓夕法尼亞大學醫學院的Saar Gill博士以及美國國立衛生研究院的 Cynthia E. Dunbar博士帶領的團隊首創了一種用CAR-T細胞治療急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)的新方法。

AML是第二常見的白血病類型,許多病人將接受骨髓移植。幾年前,為了治療急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),Carl H. June教授等開發出了一種靶向CD19的CAR-T療法,並在去年獲得了FDA的批准。然而,CD19並不是AML的有效靶點,因為這類癌細胞並不表達該分子。因此,科學家們一直在尋找其他適用於AML的潛在靶點。

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最終,一個名為CD33的蛋白讓他們看到了希望。遺憾的是,先前的嘗試發現,靶向CD33的CAR-T細胞也會損傷健康細胞,因為該蛋白也在健康細胞中表達。雖然對健康細胞的損傷可以通過縮短CAR-T細胞的持續時間來預防,但這種方法違背了CAR-T療法最大的優勢——可在患者體內持續存在多年以防止病情複發。

那麼,如何讓靶向CD33的CAR-T細胞既能攻擊癌細胞,又能避免損傷健康細胞呢?科學家們想到了基因編輯工具CRISPR/Cas9

圖片來源:Cell

具體來說,Gill博士等發明的新方法藉助這一「魔剪」去除了健康的造血幹細胞(blood-forming stem cells)中的CD33,使得癌細胞成為了「CD33搜尋細胞」(CD33 hunter cell,即靶向CD33的CAR-T細胞)唯一能夠攻擊的目標。非常重要的是,他們驚喜的發現,缺乏CD33的健康幹細胞也能正常發揮功能。如此一來,靶向CD33的CAR-T療法既能發揮抗癌作用,又不會損傷健康細胞了。

Gill博士說:「除了腦癌中的EGFRvIII,現有的CAR-T療法沒有一種是針對癌症特異性抗原的(也就是說通常CAR-T細胞所針對的癌細胞抗原也會在健康細胞中表達),但利用該研究中提出的新方法,我們能夠人為地『創造』出癌症特異性抗原,從而釋放CAR-T細胞最大的抗癌力量。我們可以將這種方法看作是2.0版(下一代)的骨髓移植,它不僅賦予了CAR-T細胞超強的抗白血病能力,同時還解決了主要的毒性問題。」

Dunbar博士認為,這一研究是有關CAR-T療法治療白血病有效性和安全性的一項重要進展。目前,他們已經在小鼠和猴子模型中證明了該方法是有效的,也在實驗室環境中證實了這一方法對人類細胞的影響。接下來,該團隊將在賓夕法尼亞大學開展人體試驗。

責編:風鈴

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參考資料:1)Penn-developed Approach Could Limit Toxicity of CAR T Cell Therapy in Acute Myeloid Leukemia——New study uses CRISPR/Cas9 to make CD33 CAR T Cells cancer-specific

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