這三株腸道菌群可能是結直腸癌的致命幫凶

腸道菌群在對健康和疾病上發揮著及其重要的作用，其生態紊亂將會導致多種複雜疾病。腸道菌群主要分布在結腸這塊區域中，而結直腸癌又是一種十分常見的惡性腫瘤，其英文為Colorectal Cancer，縮寫為CRC。CRC患者逐年增加，之前是西方發病率高，現在不斷全球蔓延中。因此，眾多科研人員不斷深入研究著腸道菌群與結直腸癌之間的關係。這篇文章我們匯總了近幾年諸多科研上的成果，為大家深入解說下：結直腸癌相關的特異性菌群。

那麼究竟是有哪些特徵性的細菌跟結直腸癌密切相關呢？小智為大家深度挖掘，找到了三種與結直腸瘤/癌相關的特異菌種！

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具核梭菌

Fusobacterium nucleatum

具核梭菌，拉丁文名為Fusobacterium nucleatum，縮寫為Fn，是一種革蘭氏陰性的厭氧共生菌。具核梭菌在通常在腸道中具有促炎作用，與免疫性腸炎有一定的關聯，近年來發現Fn與人類CRC也相關。研究認為Fn會在CRC患者中富集，並且用熒光原位雜交時也在腫瘤內發現，此外還與淋巴結轉移相關。Ahn 等人基於16S rRNA的分析，首次證實CRC患者腸道細菌多樣性降低，革蘭氏陽性的具有纖維發酵功能的梭狀芽胞桿菌缺失，口腔共生菌中的Fn和卟啉單胞菌增加。

另外Fn在高度非典型增生和CRC中顯著增加，且與患者的預後相關。如果Fn在癌組織中富集越多通常生存期越短，因此可能成為潛在的預後標記物。與良性病變（增生性息肉24％和無蒂鋸齒狀腺瘤35％）相比，Fn在CRC惡性病變中檢出率更高（56％）。由於Fn丰度從直腸（2.5％）增加至盲腸（11％），可能與發生腫瘤的部位特別相關。Fn丰度不僅與促進CRC的發展有關，而且還通過干擾TLR4和MyD88信號傳導影響CRC患者對化療的抗性和疾病複發。值得注意的是，包括Fn在內的CRC相關菌群可以在癌症轉移過程中被檢測到。將人源的CRC組織移植到小鼠上後保留了有活性的Fn，而經過抗生素治療後，限制了Fn的數量，以及腫瘤細胞增殖和生長。綜上臨床證據表明，Fn可能會促進結腸腫瘤的發展。

相信很多人看到這裡會產生疑問，為什麼這一株菌就會產生這麼大的影響。所以有沒有什麼原因呢？學界認為：Fn能抑制自然殺傷（NK）的作用，而NK細胞可以殺死多種腫瘤，並且該效應由T細胞免疫球蛋白和TIGIT介導。抑制性受體TIGIT既存在於在人類的NK細胞也存在於T細胞上。Fn誘導因子並且這種抑制作用正是依賴於Fn誘導出的Fap2蛋白，所以說Fn可以幫助腫瘤進行免疫逃逸。如果說，用Fn感染人結腸癌細胞，可以增加了它們的增值速率、侵襲力，甚至在小鼠中建立移植瘤的可能性。另外，Fn可調節腫瘤免疫微環境和E-鈣粘蛋白/β-連環蛋白信號傳導途徑。

總之，在結直腸的發生、發展、侵襲乃至預後中，Fn都是一個非常重要的標誌細菌，幫助癌細胞免疫逃避和/或形成一個適合腫瘤生存生長的微環境。

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埃希氏大腸桿菌

Escherichia coli

儘管Fn是CRC組織中最普遍的細菌菌株，並且其在CRC中的相關性得到臨床和臨床前研究的支持，但大腸桿菌在臨床上的研究證據也不容忽視。埃希氏大腸桿菌的拉丁名稱為Escherichia coli，縮寫為E.coli，是一種及其常見的腸道細菌。大腸桿菌是腸道的共生體，長久以來一直被當作正常腸道菌群的組成部分，但不容忽視的是，大腸桿菌中的某些菌株可產生具有促進腸道內炎症和致癌潛力的大腸桿菌素（colibactin），這種可產大腸菌素的菌株具有極強的致病性。其中最有代表的就是：產聚酮肽基因毒素的大腸桿菌（pks+ E.coli）。西方的飲食結構（如高脂高糖高蛋白）可以影響微生物的組成，增加對潛在致病、粘附侵襲的大腸桿菌的易感性。粘膜相關的大腸桿菌在CRC組織中更為普遍，並且與腫瘤分期和預後相關。

有趣的是，致病性大腸桿菌菌株在晚期癌症中更為普遍，不僅如此某些大腸桿菌菌株可能會直接導致腫瘤發生。研究用生物發光的炎症探針和熒光光學成像也表明大腸桿菌與炎症浸潤有關，可能會促進腫瘤的生長，這其中的原因可能是：大腸桿菌素會誘導細胞衰老。

然而，在不同的實驗環境中，大腸桿菌和Fn的作用可能有所不同。例如，從臨床樣本的CRC組織分離物種分離出的含FadA和Fap2粘附素的Fn未能誘導炎症和癌症，但是可產生colibactin的大腸桿菌卻促進了小鼠中的腫瘤發生。所以說，細菌在腸道中定植的位置，也可能直接影響到其臨床表型。

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脆弱擬桿菌

Bacteroides fragilis

脆弱擬桿菌的縮寫是Bf，但它並不是男朋友，而是Bacteroides fragilis。與大腸桿菌相似，大量實驗證據支持Bf在腸道腫瘤發生時的作用。大多數人體共生菌群中Bf約佔1％-2％。 而由Bf產生的毒素，被稱為Bf-源性毒素（BFT），這種毒素與炎症性腹瀉和炎症相關腫瘤有著一定的關聯。而可以分泌腸毒素（enterotoxigenic）的Bf被簡稱為ETBF。研究表明，ETBF會在ApcMin/+小鼠體內誘髮結腸炎和結腸腫瘤。該表型由炎性Th17細胞驅動。與對照組相比，在CRC患者中更頻繁地發現Bf毒素基因的表達，這在某種程度上與腫瘤預後有關。ETBF的定植可以通過頭孢菌素治療完全清除。另外，BFT可提高精胺氧化酶（一種聚胺分解酶）的表達量，從而增加活性氧和DNA損傷，增加炎症炎症和腫瘤發生。

更有甚者，一些CRC患者的腫瘤組織中直接存在上述三種菌株：即Fn，腸致病性大腸桿菌和ETBF，這不得不讓人深思腫瘤組織與這些細菌的密切聯繫啊！

我們再一次將這三種菌歸類：具核梭菌（Fn）、產聚酮肽基因毒素大腸桿菌（pks+E.coli）和產毒脆弱擬桿菌（ETBF），這三種細菌更容易導致結直腸癌的發生。那是不是只要有這些菌就一定能引發腫瘤的發生？實驗將告訴你最後的答案。給免疫缺陷小鼠接種大腸桿菌或糞腸球菌都會形成結腸炎，但只有接種大腸桿菌的動物會出現腫瘤。接種大腸桿菌的動物如果沒有產生炎症反應，則不會形成腫瘤，說明炎症反應是重要條件。另外，如果將腸道內炎症環境改變的大腸桿菌基因去除，則促癌作用消失，說明炎症是啟動大腸桿菌促癌的誘因。根據約翰霍普金斯大學Cynthia Sears的研究，如果阻斷IL-17抑制炎症，脆弱擬桿菌也不在具有促癌效應。IL-17在其他器官腫瘤發生中也具有重要作用。這些動物實驗結果說明，腸道細菌是結直腸癌產生的重要因素，但不是唯一因素。

但不是說只有這三株菌。人的腸道微生物如此龐大成分如此複雜，肯定還有更多我們未知的原因。對腸道菌群改變最快最直接也是影響最深入的就是兩點：飲食和抗生素。它們均可極大地影響腸道菌群的組成，如果使用不當可以極快造成對腸道疾病的易感性，主要方式就是通過DNA損傷、氧化應激、免疫炎症。

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小智提醒

對於CRC患者來說，在未來針對患者中特異性的菌群（不良的），採用特異性的抗生素，就像前面提到的對ETBF採用頭孢酶素定點治療，可能更有幫助。而對暫時健康的我們來說，採用高纖飲食不濫用抗生素是對我們腸道菌群最大的保護。那我們再小小的展望未來一下，以後科學家們說不定會開發出針對不同疾病的益生菌製劑！用益生菌來阻止產毒菌的定植，或者針對它們產生的毒素研發出靶向藥物或疫苗，在癌變的發展過程中進行遏制！

~~~這也是筆者我努力的方向噢！

參考文獻

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