一文回顧2018上半年CAR-T療法最新研究進展及動態！

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導 讀

近年來，CAR-T療法廣泛地被認為是治癒癌症的新曙光,2017年，CAR-T細胞免疫治療技術發展取得重要突破，獲FDA認可，迄今為止，已經發展到了第三代。CAR-T療法在慢性粒細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤中取得了顯著的療效。本文帶你回顧2018上半年CAR-T療法最新研究進展及動態！

2018已經過去一半，關於CAR-T療法又有哪些新的進展和動態呢？了解一下吧！

研究進展

1、基因「魔剪」CRISPR/Cas9有望帶來根治艾滋病的新療法

2、CAR-T療法最新重磅突破！體外T細胞擴增時間有望縮短10倍！

在CAR-T治療過程中，有一個步驟是將患者體內的T細胞在體外進行擴增，達到符合治療要求的細胞數量，然而這個過程受限於技術，其時間佔比很長。發表在《Nature Biotechnology》上面的一篇名為「Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells. 」的文章揭開了一條嶄新的道路：通過新的體外模仿抗原提成細胞的系統，可使CAR-T細胞擴增速度大大提升！是原有速度的10倍！文章中描述了一個模仿天然抗原提呈細胞（APCs）的系統，該系統由介孔二氧化硅微棒支持流體脂質雙層組成，脂質雙分子層提供了T細胞受體刺激和共刺激的膜結合信號，而微棒能夠緩釋可溶性旁分泌信號，與商業擴增逐（Dynabeads）相比，促進了原代小鼠和人T細胞的多至10倍的多克隆擴增！http://dx.doi.org/10.1038/nbt.4047

3、Nature子刊：CAR-T療法對抗DIPG（瀰漫性內生性腦橋膠質瘤）

DIPG（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma）為瀰漫性內生性腦橋膠質瘤，兒童腦癌，中位生存時間僅為10個月，目前尚無治癒的方法。4月16日，一篇發表在Nature Medicine雜誌的文章表明，靶向GD2的CAR-T細胞能夠在小鼠模型中戰勝腦幹膠質瘤DIPG。

研究人員將一種被稱為GD2的糖分子（在80%的病例中，DIPG腫瘤表面表達了GD2分子）設為關鍵靶點，設計了一種靶向該分子的CAR-T細胞——GD2-CAR-T細胞，並在腦幹被移植了人類DIPG腫瘤細胞的小鼠中測試GD2-CAR-T細胞的療效。約7-8周時，實驗組小鼠接受一次GD2-CAR-T細胞靜脈注射，對照組小鼠注射分子非GD2靶向的CAR-T細胞。

結果證實，接受GD2-CAR-T細胞治療的小鼠， DIPG腫瘤細胞在14天後消失；而對照組小鼠則無消退。說明GD2-CAR-T細胞能夠穿過血腦屏障，發揮抗癌作用，研究人員下一步計劃是將GD2-CAR-T療法推向人類臨床試驗。

4、《Nature Medicine》連發兩篇! CAR-T細胞免疫療法副作用-「細胞因子風暴」可被抑制！

CAR-T細胞療法雖可用於治療極其難治的癌症但也存在嚴重的潛在副作用——可引起死亡的神經毒性和細胞因子釋放綜合征（CRS）。近日，《Nature Medicine》連發兩篇研究表明：CRS可被抑制！

第一篇！

「Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells」為題的研究中，研究人員以小鼠為模型，模擬出CRS的發生條件，從中篩選到一種導致CRS反應的關鍵分子——IL-1（主要來源於巨噬細胞，與炎症有關）。進一步找到一種藥物anakinra，證實它可以通過抑制IL-1分子防止CRS以及神經毒性的發生。

又一篇！！！

又一篇，同樣的，該篇研究證明，在加上白介素-1（IL-1）抑製劑後，CAR-T細胞免疫療法將可以更安全，應用範圍也更廣。研究人員發現，CRS和神經毒性都是由炎性分子IL-1引發的，因此在治療方案中加入抑制IL-1的阿那白滯素可以阻斷該分子。

5、（SUPRA）CAR-T來了！可有效防止癌症複發！

當前，CAR-T療法的複發問題會帶來許多潛在的致命副作用。近日，發表在《細胞》上題為「Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses」的文章表明，最新開發的「2.0版」CAR-T療法名為「split, universal and programmable(SUPRA) CAR-T」，可使CAR-T療法的安全性和有效性得到大幅提升，研究人員可對該療法連續調整，以靶向不同類型的癌細胞，或選擇「打開」和「關閉」，在總體上提供了一種比當前技術更加精準的治療手段。SUPRA CAR-T療法可以讓臨床醫生在整個治療過程中隨時關閉，以防止出現更加嚴重的致命副作用。

傳統CAR-T療法與SUPRA CAR-T療法的思路

它的設計分為兩部分，一部分是在T細胞上表達的「通用」受體，另一部分則是單獨的「腫瘤」受體，可根據腫瘤類型採用不同腫瘤抗原的受體。但無論結合的是哪一種抗原，「腫瘤受體」都能隨即激活「通用受體」，讓T細胞對癌細胞進行攻擊，這些特性可以有效防止癌症複發！

6、Nature重磅：CAR-T治療重大突破！竟來自一個意外突變！

5月30日，Nature發表了一篇題為"Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells"的文章，報告了一種偶然發現的TET2基因，破壞後對CAR-T細胞的治療產生了積極的作用。

研究人員在一項針對表達CD19慢性淋巴細胞白血病病人的臨床試驗中，發現病人在接受第二劑T細胞後的兩個月，開始對治療表現出明顯的反應。正常情況下，如果治療成功，腫瘤細胞會在一個月內消除，因此作者研究了這種非正常情況下延遲的原因，結果發現，插入的CAR序列意外破壞了TET2基因，竟對結果產生了有益的影響。研究者分析了腫瘤消除過程中最高濃度下血液中CAR-T細胞，發現這些T細胞種群幾乎完全是來自同一個細胞-單個起源細胞（single, original cell），這個單細胞的後代會隨著時間的推移而分裂，直到細胞的後代達到一個臨界點，從而消除了整個腫瘤。

TET2是一種酶，也被稱為甲基胞嘧啶加二氧酶，它催化一種羥化反應，這種酶可以將附著在DNA上的甲基（CH3）基團轉換成羥甲基（CH2OH），這種對DNA或其相關蛋白的修飾被稱為表觀遺傳修飾，在某些情況下會影響基因表達。因此，雖然病人體內正常T細胞和CAR-T細胞總的表觀遺傳特徵相似，但在CAR-T細胞中觀察到了DNA結構的差異，包括CD28、ICOS和干擾素基因。

7、《Cell》：CRISPR新一代編輯技術為CAR-T細胞療法提出全新概念

CAR-T細胞療法被FDA批准用於ALL和非霍奇金淋巴瘤（NHL），靶向的是CD19分子，不過AML並不表達CD19，研究人員必須靶向CD33這種特定的蛋白分子，但是這種蛋白質在正常細胞中也有表達，這意味也會對正常骨髓造成嚴重損害。賓州大學賓夕法尼亞大學Abramson癌症中心開創的一種新方法能為CAR-T細胞治療急性髓系白血病提供新的思路——使用基因編輯工具CRISPR/Cas9從血液中剔除正常血液幹細胞中的CD33，留下癌細胞作為CD33攻擊的唯一靶標，而且缺乏CD33的健康幹細胞仍能正常運作。

這項研究是CAR-T細胞有效和安全靶向白血病細胞的重大進步，這一進步的關鍵在於使用新一代基因編輯技術來實現了抗原特異性免疫治療，有效解決了CAR-T療法的副作用。據悉，研究人員下一步將會展開人體試驗。

行業動態

1、重磅！FDA 授予Kymriah的第二個適應症！

FDA批准Kymriah用於治療患有複發或難治性大B細胞淋巴瘤的成年患者，其中包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤以及起因於濾泡性淋巴瘤的高級別B細胞淋巴瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤。

這是繼去年8月FDA批准諾華的CAR-T療法Kymriah （tisagenlecleucel）上市並用於治療急性淋巴細胞白血病（ALL）後授予Kymriah的第二個適應症。

2、Cellectis融資1.64億美元，大力推進即用型CAR-T

專註於為癌症患者開發新型免疫療法的生物公司Cellectis宣布在公開募股中獲得1.64億美元的資金，將用於推進其「即用型」CAR-T療法項目。Cellectis的主要候選產品UCART123目前正處於臨床開發階段，用於治療急性骨髓性白血病（AML）和母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤（BPDCN）。其與Servier和輝瑞（Pfizer）合作開發的UCART19，有望治療急性淋巴性白血病（ALL）等表達CD19的惡性血液癌症。

3、3億美元！細胞療法新銳AllogeneA輪融資！

4月3日，細胞療法新銳Allogene Therapeutics公布公司在A輪融資中已經募集到3億美元，將用於收購併推進此前由輝瑞控制的一系列實驗性細胞療法。UCART19是由輝瑞與Servier和Cellectis合作研發的Ⅰ期同種異體CAR-T療法，用於治療CD19表達的惡性血液病。據悉，輝瑞已將其領先的同種異體CAR-T療法UCART19授權給Allogene，該公司擁有在美國開發和商業化UCART19的獨家權利，而Servier保留了在世界其他地方的UCART19開發權。Allogene 和Servier計劃明年將UCART 19推進到第二階段，共同以推動通用型CAR-T療法的發展。

4、快訊：美國將CAR-T療法納入醫保

美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）已同意向醫院支付數十萬美元，以昂貴的CAR-T療法治療的特定癌症患者。醫保B部分涵蓋了特定殘疾人，終末期腎癌患者或65歲及以上人口的醫療需求。政府支付機構的發言人稱，經由醫保B部分，CMS將為吉利德公司的YescartaCAR-T療法，向醫院支付約40萬美元，並為諾華公司的KymriahCAR-T療法支付50萬美元。

5、國內CAR-T臨床項目數量位居榜首

5月28日，綠葉製藥發布公告稱，與Elpis Biopharmaceuticals Corp.簽署合作協議，雙方將共同探索和開發雙靶點嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）及生物候選藥物，用於下一代腫瘤免疫治療。目前國內CAR-T賽道競爭相當擁擠，截至2018年5月，共有13家企業19個CAR-T項目臨床申請獲得CDE受理。

國內臨床申請獲得CDE受理的CAR-T項目

6、針對多發性骨髓瘤的CAR-T免疫細胞療法獲FDA臨床審批許可

7、安進與知名癌症中心合作，開發新型CAR-T療法

安進公司（Amgen）正在探索嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在血液和實體惡性腫瘤中的應用，和德克薩斯大學（The University of Texas）MD Anderson癌症中心宣布簽署了兩項多年期合作協議，治療白血病，骨髓增生異常綜合征，多發性骨髓瘤，小細胞肺癌和其他含小細胞組織的非肺癌疾病。雙方合作的重點將放在安進公司的BiTE，CAR-T細胞和小分子項目。

8、重磅發布：中國食品藥品檢定研究院發布關於《CAR-T細胞治療產品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》通知

6月5日，中國食品藥品檢定研究院發布了關於《CAR-T細胞治療產品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》的通知，為我國CAR-T細胞產品的質量控制研究及非臨床評價研究提供更加具體的技術指導，促進了我國CAR-T細胞產品的研發及產業化更科學有序地發展，儘快使廣大患者受益。詳情：http://www.nicpbp.org.cn/CL0521/11121.html

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