肝性腦病新認識

肝性腦病新認識

浙江大學醫學院附屬第二醫院

翻譯 任礽 審校 李珉 張根生

重症行者翻譯組

肝性腦病（HE）是由於肝臟疾病或門脈系統分流而至的神經或精神併發症。臨床癥狀輕微神經精神錯亂，而重至昏迷。根據肝臟基礎疾病的不同，HE可分為三型：A型，繼發於急性肝衰；B型，繼發於門脈分流型疾病；C型，繼發於肝硬化，伴或不伴分流。基於臨床及動物模型的近期數據，證實HE的發病過程不僅包括了之前公認的高氨血症，還包括了如炎症反應等其他因素。

既往認為門脈系統中的氨（NH4+）主要來源於腸道細菌的分解產物，因此，為減少血氨增加，常使用不可被腸道吸收的二糖（乳果糖）及抗生素（利福昔明）。然而，近期研究報道，門脈系統中的氨，主要來源於腸道中谷氨醯胺酶所分解的谷氨醯胺產生；因此，谷氨醯胺酶基因多態性分析可以預測不同肝硬化患者HE的發生率。在急性肝臟衰竭和（或）門脈分流的情況下，尿素循環酶活性下降導致循環中血氨的升高。這些增加的血氨，通過谷氨醯胺合成酶(glutamine synthetase)的作用，在肌細胞及星型膠質細胞中轉化為谷氨醯胺。上述異常即解釋為何患肌肉減少症(sarcopenia)是肝硬化患者發生HE的高危因素之一，也闡釋了急性肝衰竭和肝硬化患者腦水腫發生的原因。

直至近期，應用直接降血氨藥物如甘油苯基丁酸、門冬氨酸鳥氨酸等治療高血氨的方案才獲提倡。由於谷氨醯胺相對高滲，急性肝功能衰竭患者腦細胞中谷氨醯胺濃度驟然升高，不僅引起腦內星形膠質細胞產生細胞毒性水腫，並且在血腦屏障功能障礙時可誘發血管源性腦水腫。而在肝硬化時，由於胞漿中谷氨醯胺濃度逐漸升高，以至於這些星形膠質細胞能夠通過外排肌醇及牛磺酸以達到細胞內外滲透壓相對平衡。這很好的解釋「為何在肝硬化患者及（或）慢性肝炎基礎性上的急性肝功能衰竭（acute on-chronic liver failure, ACLF）患者中，腦水腫較為少見」。在神經元中，谷氨醯胺通過脫氨基作用代謝為谷氨酸，後者為顱內最重要的興奮性神經遞質，觸發神經細胞的電活動。這可以解釋急性肝功能衰竭伴發HE時，可表現為焦慮、易激惹及癲癇發作。相對來說，在肝硬化患者中，由於谷氨酸轉運體（GLT-1）及谷氨酸突觸後受體的表達下降這些代償機制的存在，，HE的臨床表現以反應遲緩，嗜睡及意識改變為主。

氨基酸代謝失衡學說是肝性腦病病理生理機制重要的假說之一。由於肝功能不全導致腦內芳香族氨基酸增加，而低蛋白血症及血腦屏障轉運功能下降導致遊離色氨酸增加。上述結果，導致多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺以及章胺、酪胺等「假神經遞質」的合成異常。其他曾經提及的病理生理機制還包括：相關高氨血症的腦能量代謝衰竭、免疫反應異常、腦血流量降低、線粒體功能障礙、a-酮戊二酸脫氫酶(三羧酸循環酶的一種限速酶)活性抑制等。

然而，中樞神經系統狀態的異常並不直接與高氨血症相關，數個研究表明其與全身炎症反應綜合征（SIRS）及TNF-α或IL-6的血濃度密切相關。膿毒症及全身炎症反應是肝硬化嚴重程度的重要特徵，而感染本身一直就是肝性腦病的經典誘因。除了肝硬化外，膿毒症本身即可誘發相關性腦病（膿毒症相關性腦病）的發生。作為與肝性腦病相關的主要因素之一， 正在興起一股腸道微生態調節的研究。這種對腸道微生態的調節機制可以用來解釋乳果糖及利福昔明治療HE產生矛盾結果的原因。 最近，糞便移植有望成為治療肝性腦病的一種策略。肝功能衰竭常伴有腸道屏障功能下降，腸道細菌移位並激活固有免疫系統。然而，肝衰竭時固有免疫應答常出現異常，表現為中性粒細胞吞噬能力的下降、網狀內皮細胞系統清除能力的下調以及肝臟合成抗菌蛋白能力的減弱。 相對於穩定期肝硬化，慢性肝炎基礎性上的急性肝功能衰竭患者其體內的促炎因子（IL-1, IL-6, IL-17, TNF-a, IFN-γ） 表達上調。肝性腦病患者在全身炎症反應的刺激下，其中樞神經系統星型膠質細胞及小膠質細胞產生IL-1β及IL-6，刺激中性粒細胞黏附及其跨血腦屏障的血管內皮遷移，並釋放趨化因子、蛋白酶及氧自由基等，結果導致小膠質細胞出現活化表型。因此，目前的研究認為，肝硬化患者的中樞神經系統對全身炎症反應及感染更為敏感；對任何感染的積極治療是HE重要的治療措施。值得注意的是，在幾種肝性腦病動物模型中也均發現，消炎痛或布洛芬等抗炎藥物能夠預防神經認知癥狀和腦水腫的發生。

除了高血氨及炎症反應外，其他的因素也被認為參與了肝性腦病的病理生理過程。因此，HE患者中樞神經系統神經傳導受到很大的影響，或作為結果，正如前文以及討論過的谷氨酸、多巴胺及5-羥色胺那樣，或者作為誘因，最終導致了顱內苯二氮卓類複合物或神經甾體水平的上升，最終引起γ-氨基丁酸（GABA）能神經元興奮。這些苯二氮卓類複合物的存在解釋了為何氟馬西尼可以用來治療HE的原因。作為肝衰竭的結果，肝性腦病患者體內存在這些物質如酚類、硫醇類、短鏈脂肪酸、錳和膽汁酸過剩，而影響中樞神經功能。

利用代謝組學分析，我們最近發現HE患者腦脊液中存在幾類藥物，特別是抗生素製劑（例如甲硝唑、大扶康或β-內醯胺類）。這些結果與既往的一些臨床研究相一致，即肝硬化患者出現神經系統癥狀可能與β-內醯胺類或質子泵抑製劑（抑制部分抗生素代謝）應用有關。值得注意的是，這些藥物均為ATP結合盒（ABC）轉運體（表達在血腦屏障中）的代謝底物，其負責把藥物排出腦外。 在HE動物模型中，我們最近發現，相較於無肝性腦病的肝硬化，肝性腦病時其ABC轉運體的表達發生了明顯的改變（作者個人數據）。這些研究提示，神經系統的異常癥狀可能與藥物誘導的腦病相關。還有動物研究表明，暴露膽紅素及膽汁後可誘導P-糖蛋白的表達下調，後者為血腦屏障上的主要ABC轉運體；這種表達的下調有利於顱內GABA濃度的增加。因此，肝硬化患者應用上述藥物時需特別謹慎，當對神經系統癥狀需要作鑒別診斷時，應除外這些藥物相關因素。

近來細胞生物學及免疫學研究的不斷進展，正在改變我們對肝性腦病病理生理機制的認識，也將在未來提供更多新的治療方案。

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