肝靜脈壓力梯度指導的肝硬化門靜脈高壓症診治策略：夢想？現實？
文章來源：中華肝臟病雜誌, 2018, 26(4): 254-258
作者：李越李鵬張月寧丁惠國
摘要
肝纖維化、肝硬化是一個慢性隱匿進展，且潛在可逆的複雜過程。肝靜脈壓力梯度是優於肝臟病理學的肝硬化風險分層「金標準」。以肝靜脈壓力梯度指導的肝硬化門靜脈高壓症精準治療策略，可顯著降低肝硬化門靜脈高壓症臨床終點事件的發生率。建立類似「高血壓」長期監測管理模式是未來的肝硬化門靜脈高壓症診治的夢想。
當肝靜脈壓力梯度（hepatic venouspressure gradient，HVPG）> 10 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），或直接測壓法測得門靜脈壓力＞1.96 kPa（約14 mmHg），門靜脈及其屬支靜脈壓力升高，伴側支循環形成，被定義為肝硬化伴門靜脈高壓症[1-3]。肝靜脈球囊導管法測定HVPG正常參考範圍為3～5 mmHg[4]。不同臨床階段肝硬化門靜脈高壓症患者的生存預測因子和病死率有明顯差異，HVPG被認為是最重要的預測指標[5]。
一、肝硬化門靜脈高壓症自然史
門靜脈高壓症是肝纖維化、肝硬化進展的重要標誌，且無癥狀進展期持續時間較長[6]。因此，HVPG評估肝硬化門靜脈高壓症的嚴重程度，被認為是優於肝臟病理學檢測結果的「金標準」，是肝硬化最佳的生存預測因子和危險度分層的標誌物[4，7]。在肝硬化自然病程中，目前將肝硬化臨床分為6期[5]：代償期肝硬化分為1a、1b期（無食管靜脈曲張）和2期（無食管靜脈曲張破裂出血），失代償期肝硬化分為3期（腹水，無食管胃靜脈曲張破裂出血）、4期（食管胃靜脈曲張破裂出血，有或無腹水或肝性腦病）及5期（感染及腎臟損傷等多器官功能障礙）。而根據HVPG水平，將肝硬化門靜脈高壓症分為4個階段（圖1）[4，8]。
圖1肝硬化門靜脈高壓症自然史與肝靜脈壓力梯度的關係
1.輕度門靜脈高壓症：HVPG 5～10 mmHg，無顯著門靜脈側支血管建立，也被定義為亞臨床門靜脈高壓（subclinical portal hypertension，SCPH），隨著病因的有效控制及肝纖維化的顯著改善，絕大多數輕度門靜脈高壓是可逆轉的。在1項平均隨訪4年的研究中，HVPG
2.臨床顯著門靜脈高壓症：10 mmHg
3.可控制門靜脈高壓症：12 mmHg
4.進展期門靜脈高壓症：HVPG > 16 mmHg，難控制或複發性失代償期肝硬化併發症，如頑固性腹水、難控制食管胃靜脈曲張破裂出血、肝功能嚴重障礙，無肝移植1年病死率為60%～100%。
二、肝硬化門靜脈高壓症長期「控壓」的理論基礎
如果像「高血壓病」一樣簡便監測、有效控制門靜脈壓力，就能顯著降低肝硬化門靜脈高壓症患者臨床終點事件（死亡、肝移植、失代償事件）的發生率。在肝硬化門靜脈高壓症形成過程中，存在藥物可調控的多個環節[9-10]。門靜脈壓力=門靜脈血流量×門靜脈血管阻力。肝內血管阻力增加，包括肝纖維化、再生結節及新生血管，血管活性物質與具有收縮功能的細胞（如活化肝星狀細胞、肝竇內皮細胞及枯否細胞）的「交叉對話」，導致肝臟微循環及內皮細胞功能異常，是門靜脈高壓形成的基礎和始動因素。高動力循環及腎素-血管緊張素-醛固酮水平等升高，導致門靜脈血流量增加，是加重或維持門靜脈高壓的重要因素（圖2）。隨著門靜脈高壓的進展，體內擴張血管的活性物質（如氣體信號分子一氧化氮、一氧化碳、硫化氫等）顯著增加，擴張血管與收縮血管的活性物質平衡失調，導致肝硬化患者外周及內臟血管進一步擴張，血管阻力降低，有效血漿容量減少，心輸出量增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統及血管加壓素系統活性，水鈉瀦留增加，形成了肝硬化門靜脈高壓特徵性的高動力循環狀態[11-12]。肝竇周細胞及其與血管活性物質間的「交叉對話」是肝硬化門靜脈高壓症發生、發展的重要因素，也是臨床藥物長期「控壓」的理論基礎。
註：VEGF ：血管內皮生長因子；PDGF ：血小板衍生生長因子；PIGF ：胎盤生長因子；DII4 ：△樣配體4 ；NO ：一氧化氮；H2S ：硫化氫；CO ：一氧化碳；TXA2 ：血栓素A2 ；SOD ：超氧化物歧化酶；MDA ：丙二醛；TLR4 ：Toll 樣受體4 ；MyD88 ：髓樣分化蛋白
圖2肝硬化門靜脈高壓的細胞與分子機制與高動力循環狀態
三、HVPG的臨床應用價值
1.門靜脈高壓症的病因鑒別：HVPG是評估肝硬化門靜脈高症壓症的「金標準」，非肝硬化門靜脈高壓症患者，儘管門靜脈壓力顯著增加，但HVPG正常。在我國，非肝硬化門靜脈高壓症佔15%～20%。因此，HVPG可作為門靜脈高壓病因鑒別診斷的指標之一（表1）[2，4，7]。
2.肝硬化進展風險的分層：代償、失代償期肝硬化門靜脈高壓症患者的生存率和死亡預測因子是不同的，腹水是肝硬化進展風險分層最簡便的指標。Child-Pugh評分、終末期肝病模型（modle of end-stage liver diseases，MELD）評分是最常用的肝硬化進展風險分層指標。Zipprich等[13]分析了443例不同階段肝硬化患者HVPG與生存率的關係，在代償期患者中，無靜脈曲張（1a/b）患者比存在靜脈曲張患者（2期）的生存期更長。在失代償患者中，3期（腹水，伴或不伴靜脈曲張）和4期（靜脈曲張出血，伴或不伴腹水）的生存率差異無統計學意義。年齡和HVPG > 10 mmHg是代償期患者死亡的獨立預測因子，MELD評分是失代償期肝硬化患者死亡的獨立預測因子。Suk等[14]評估了57例失代償肝硬化患者HVPG、MELD評分和MELD-Na評分預測失代償性肝硬化患者生存的價值，結果顯示失代償期肝硬化患者病死率17.5%（10/57）,以HVPG > 18 mm Hg作為臨界值，預測1年、2年死亡的受試者工作特徵曲線下面積為0.883、0.821，優於MELD/MELD-Na評分。HVPG可用於預測失代償期肝硬化患者的長期預後，尤其是存在腹水的患者[15]。Al等[16]研究了96例肝硬化患者HVPG與靜脈曲張大小、Child-Pugh評分的相關性，結果顯示Child-Pugh B/C級患者HVPG[（14.10±7.56/13.64±7.17）mmHg]顯著高於Child-Pugh A級[（10.15±5.63）mmHg]，HVPG是評估肝硬化嚴重程度的重要指標。基於目前證據，HVPG可能是肝硬化門靜脈高壓症患者風險分層最可靠的指標。
3. HVPG指導的肝硬化門靜脈高壓症精準治療策略：如何選擇肝硬化門靜脈高壓症治療方案仍存在多學科的爭論，近年以HVPG指導的肝硬化門靜脈高壓症治療方法的選擇成為臨床研究的熱點。Li等[17]採用HVPG指導比較了內鏡套扎（EVL）+β受體阻滯劑、經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞及經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）治療肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血再出血率，在高HVPG組（> 20 mmHg）患者，EVL +β受體阻滯劑組再出血率高於TIPS。Sauerbruch等[18]報道了德國多中心185例失代償肝硬化患者基於HVPG指導的EVL+β受體阻滯劑與TIPS治療效果，他們發現3周內2組患者再出血率及病死率差異無統計學意義，TIPS組患者在2年內再出血率（7%）明顯低於EVL +β受體阻滯劑（26%），但是TIPS沒有增加生存時間或生活質量，且產生更多的不良事件。Holster等[19]報道了72例患者首次或再次發作的肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血，隨機分為EVL或組織膠注射+β受體阻滯劑與TIPS組，平均隨訪23個月，2組患者的病死率及治療失敗率相似，但TIPS組35%患者發生明顯肝性腦病。最近，Villanueva等[20]將170例肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血患者隨機分為HVPG引導治療組與對照組，HVPG指導治療組病死率低於對照組（29%比43%），再出血發生率分別為19%和31%，肝硬化進一步失代償發生率分別為52%和72%。因此，通過HVPG對風險和靶向治療進行分層，可顯著降低再出血風險和進一步肝硬化失代償，提高長期生存率。Tey等[21]研究了105例門靜脈高壓患者標準化方案治療前後HVPG與肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的相關性，肝硬化組HVPG顯著高於非肝硬化門靜脈高壓症組患者，與無應答者相比，HVPG應答者（HVPG
四、HVPG的測定方法
1.肝靜脈球囊導管法測定：HVPG被認為是間接監測評估肝硬化門靜脈壓力的「金標準」，肝靜脈球囊導管法是測定HVPG標準、可靠、安全的方法[4，21-22]。球囊導管經頸靜脈至肝靜脈，球囊充氣後測定的壓力即肝靜脈楔壓，球囊放氣後在肝靜脈同一位置測定的壓力即為肝靜脈自由壓力，HVPG =肝靜脈楔壓-肝靜脈自由壓力，是間接反映門靜脈壓力的指標[7]。儘管HVPG測定有創，但與直接測定門靜脈壓力比較，HVPG測定方法的創傷和風險均很低、可重複性強，安全性高,迄今尚無更可靠的HVPG替代指標。國內外指南均推薦，HVPG可用於指導肝硬化門靜脈高壓症診療決策和臨床研究[1-3]。但是，HVPG測定的準確性、可靠性依賴於操作者的技術和規範，用近端肝靜脈自由壓力（距離肝靜脈出口2 cm）比下腔靜脈壓計算HVPG至少高2 mmHg。Silva-Junior等[22]報道380例肝硬化患者的肝血流動力學研究的回顧性分析，無論肝靜脈自由壓力還是下腔靜脈壓計算HVPG，預測生存的最佳截斷值是一致的（HVPG > 16 mmHg），但是肝靜脈楔壓-IVC至少25%患者被錯誤分類。因此，肝靜脈楔壓-肝靜脈自由壓力評估預後及風險度分層比肝靜脈楔壓-IVC更準確，臨床推薦採用HVPG =肝靜脈楔壓-肝靜脈自由壓力。
2. HVPG無創測定：儘管肝靜脈球囊導管法測定HVPG微創、安全，但是侵入性的方法並不是所有患者可接受，肝靜脈側支及醫生的操作經驗可能影響HVPG可靠性，且HVPG測量相對昂貴，非肝硬化門靜脈高壓症患者HVPG測定沒有臨床效用。因此，尋找無創HVPG測定方法一直是臨床研究的熱點。（1）肝臟瞬時彈性成像（FibroScan）聲輻射力脈衝彈性成像：FibroScan是目前臨床常用的無創肝纖維化診斷方法，肝纖維化導致的門靜脈阻力增加是門靜脈高壓症的重要基礎。因此，FibroScan測定的肝臟硬度值用於輔助診斷門靜脈高壓症。一項納入18項研究、3 644例患者的薈萃分析結果顯示，FibroScan診斷臨床顯著門靜脈高壓的敏感度和特異度分別為90%和79%。儘管FibroScan測定肝臟和脾臟硬度快速、安全、無創、可重複、實時數據，但目前尚不足以替代HVPG，還受患者肥胖、肋間隙狹窄、腹水等因素影響，約10%左右的患者亦無法獲得可靠測量結果。2.6 MHz聲輻射力脈衝用於評估肝纖維化嚴重程度，脾臟硬度與HVPG有良好的相關性。肝臟/脾臟硬度預測肝硬化門靜脈高壓症大靜脈曲張存在的能力是好的，但仍不能代替胃鏡篩查靜脈曲張[22]。因此，肝脾硬度測定是有希望的、可靠的肝硬化門靜脈高壓症無創評估指標。（2）腹部彩色多普勒超聲：是肝臟疾病診斷和隨訪的一線檢查方法，尤其是對門靜脈血流動力學相關參數的測定是具有不可替代的作用。門靜脈主幹內徑> 1.3 cm、脾靜脈（近脾門處）內徑> 0.9 cm、脾臟厚度> 4.0 cm時提示有門靜脈高壓，但相關測量值與門靜脈壓力的相關性並不強。彩色多普勒超聲檢查可直接獲得門靜脈血流速度、方向，通過流速和門靜脈橫截面積的可計算門靜脈血流量。①公式，門靜脈壓力（mmHg）=（0.066×脾動脈搏動指數-0.044）×門靜脈血流量，可粗略估算門靜脈壓力。②門靜脈充血指數是門靜脈橫截面積與其血流速度的比值，有效反映門靜脈內徑與血流速度的綜合變化情況，可相對準確的用於評估門靜脈壓力。③肝/脾動脈阻力指數與門靜脈壓力呈正相關，能夠在一定程度上反映門靜脈壓力變化，且具有不易受呼吸及腹壓變化等因素的影響。但是，這些超聲參數與HVPG的相關性及臨床應用價值仍不清楚。（3）X線計算機斷層攝影術/核磁共振成像參數：多層螺旋計算機斷層掃描門靜脈成像是一種無創血管成像技術，通過靜脈注射非離子型對比劑-碘海醇等進行肝臟增強掃描，對門靜脈系統進行多角度、全方位觀察，立體顯示門靜脈系統全貌和各血管間複雜的空間解剖關係，清晰準確地評價門靜脈管徑和側支血管的開放及分布範圍。多層螺旋計算機斷層掃描門靜脈成像可提供門靜脈系統的形態學參數，但無法檢測門靜脈血流方向、流速等血流動力學指標。（4）胃鏡及超聲內鏡：靜脈曲張及其出血是門靜脈高壓的重要併發症。內鏡下大靜脈曲張和紅色徵象是發生靜脈曲張出血的重要危險因素，指南均推薦胃鏡是篩查肝硬化門靜脈高壓症患者是否存在靜脈曲張的「金標準」[1-3]。肝臟硬度 150×109/μl的肝硬化患者靜脈曲張出血的風險極小（[2]。超聲內鏡可測定食管靜脈曲張和門靜脈系統血流量及食管旁交通支、穿通支分布。但是，這些指標與HVPG的關係不清楚。（5）血清學標誌物：血清檢查也可以作為無創評估肝硬化門靜脈高壓的標誌物，如骨橋蛋白，Willebrand因子、血管性血友病因子抗原/血小板比率評分等。（6）監督學習技術與人工智慧大數據：將大量無創測定的數據，包括人口統計學，臨床，實驗室，瞬態彈性成像測量值等,應用監督學習方法，建立分類計算模型評估肝硬化門靜脈高壓症，可能是替代HVPG的方法。
參考文獻（略）
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