雷公藤的毒副作用及在腎病中的合理應用
雷公藤為我國傳統中藥，因其具有較強的抗炎、免疫抑制以及足細胞保護作用，已被廣泛應用於多種原發和繼發性腎臟疾病，尤其在臨床治療棘手的難治性腎病綜合征領域，如：膜性腎病、局灶節段腎小球硬化症、糖尿病腎病、過敏性紫癜性腎炎和狼瘡腎炎等，展現出獨特優勢而令人矚目。但目前仍有不少臨床醫生對該葯的認識存在較大偏差，或畏懼毒性避而不用、或追求療效疏於監測，影響了該葯的正確使用。因此，認識雷公藤的藥理及毒副作用，掌握正確的防範措施及合理應用方法，將有助於減少藥物的不良反應，充分發揮其臨床療效。
味苦、辛，性涼，大毒，為衛矛科植物雷公藤根的去根皮木質部，具有祛風除濕、活血通絡、消腫止痛、殺蟲解毒的功效［1］。雷公，原為神話中司雷之神，藉以為名，以示其毒性之烈，又有斷腸草之別名。不少臨床醫生因懼其毒性敬而遠之，然大毒者大效也，現代研究證實其具有抗炎、免疫抑制和抗腫瘤等多種作用，在風濕免疫性疾病和腎臟病領域，尤其是難治性腎病中都顯現出其獨特的療效［2］。因此，全面了解雷公藤的藥理及毒副作用對臨床合理應用十分重要。
一、雷公藤成分分析
雷公藤成分有生物鹼類、二萜類、三萜類、倍半萜類及糖類等100多種。其中主要活性成分為生物鹼類和二萜類，毒副作用主要來自二萜類化合物，其次為生物鹼。雷公藤二萜類成分中研究比較清楚且最廣泛的是環氧二萜類成分，該類成分具有相同的母核-環氧二萜內酯，其代表成分是雷公藤內酯醇、雷公藤內酯二醇、雷公藤氯內酯醇、山海棠二萜內酯和13-外-19-正-邁諾氧化物-18-羧酸等。三萜類化合物則可分為齊墩果烷型和木栓烷型，該類成分中很多具有三萜羧酸結構，代表成分有雷公藤紅素、雷公藤內酯甲等。生物鹼類成分按結構分為半萜生物鹼和精眯類生物鹼，代表成分有雷公藤特鹼、雷公藤次鹼、雷公藤定鹼、雷公藤晉鹼、雷公藤鹼戊等。其中在腎臟疾病中應用最多的是雷公藤內酯醇（二萜類）和雷公藤紅素（三萜類），故以下主要圍繞這兩種成分展開討論。
（一）雷公藤內酯醇
雷公藤內酯醇（triptolide, TP）又稱雷公藤甲素，屬於二萜類，是雷公藤的主要活性和毒性成分之一。雷公藤內酯醇在體內代謝很快，研究發現地塞米松可誘導其代謝介導物CYP3A的活性，從而加速其在體內的代謝。經地塞米松預處理的SD大鼠比單用TP治療的對照組代謝過程更快，肝毒性、腎毒性均明顯降低，這也為雷公藤與糖皮質激素的聯用提供理論了基礎［3-4］。此外，性別也可能是影響雷公藤內酯醇代謝的因素之一，它在雄性大鼠體內代謝更快，毒性更小［5］。
雷公藤內酯醇可緩解抗GBM抗體誘導腎炎小鼠的疾病進程，改善腎病變，減少腎補體沉積及免疫細胞浸潤［6］。研究顯示，雷公藤內酯醇能誘導活化狀態的T細胞發生凋亡，並能抑制NF-κB參與調控的許多免疫因子的表達，包括IL-2、IL-6、溶細胞性T細胞分化因子(cytolytic T cell differentiation factor, CDF)、細胞黏附因子等，能發揮抑制免疫細胞的趨化、浸潤、活化和增殖、分泌作用［7］。此外，雷公藤內酯醇可上調足細胞裂孔蛋白E-cadherin、P-cadherin、NEPH1和足突骨架蛋白a-actinin-4的表達，從而抑制TGF-β1誘導的足細胞損傷［8-9］ ，起到保護足細胞的作用。在被動型Heymann腎炎(passive Heymann nephritis, PHN)模型中，雷公藤內酯醇能明顯減少Heymann腎炎大鼠的蛋白尿，足細胞損傷明顯減輕，足突融合明顯改善，足細胞裂孔膜關鍵分子如nephrin和podocin的表達水平明顯增加，從而起到直接改善和修復足細胞病變的作用［10］。雷公藤內酯醇還可抑制氨基核苷嘌呤黴素（puromycinaminonucleoside, PAN)和AngⅡ誘導的足細胞活性氧產生，抑制PAN和AngⅡ誘導的細胞內p38MAPK信號通路的活化。此外，雷公藤內酯醇還具有保護和修復腎小球基底膜涎蛋白，維持腎小球基底膜陰離子電荷屏障的完整性以及抑制血管內皮細胞生長因子mRNA的表達，降低腎小球毛細血管通透性的作用［11-12］。
（二）雷公藤紅素
雷公藤紅素又名南蛇藤素（celastrol），是一種醌甲基三萜。動物研究發現雷公藤紅素口服的生物利用度差，而將其製成雷公藤片時，絕對生物利用度從17.06%顯著提高為94.19%。此外，在性別差異上，雷公藤紅素在雌性大鼠體內的吸收要優於雄性大鼠［13］。雷公藤紅素在非毒性劑量（納摩爾級別）能直接抑制由LPS，IFN-γ，雙鏈RNA和抗原抗體的相互作用引起的炎性細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-12、IL-1β等的表達，以及阻斷炎症因子對內皮細胞活化所致黏附分子的表達，從而阻斷內皮細胞和白細胞中某些成分如T細胞黏附，減少炎症反應所需的細胞進入組織［14-15］。在治療腎臟病方面，它可以通過抑制IgA腎病大鼠腎組織中Notch信號通路的表達，減少血尿、蛋白尿的生成；可通過抑制NF-κB顯著改善糖尿病大鼠的腎臟損傷以及缺血再灌注導致的AKI［16-18］。
二、雷公藤主要毒副作用
近來一項雷公藤治療腎臟疾病的Meta分析顯示，約11.7%患者服藥後出現不良事件：其中有273項研究報道了2 469例患者出現胃腸道反應，4 843例患者出現ALT升高（高於正常兩倍）約佔8.6%；約12.7%女性患者出現月經紊亂；4.9%的患者發生心血管事件；出現血液系統損害和皮膚黏膜損害的患者約佔6.5%和7.8%；有43篇報道了193例病人出現腎臟損害，另有159篇文章報道了1 007例患者出現脫髮、體重下降及乏力的不良反應［19］。
（一）肝臟損害
雷公藤所致的肝臟損害常以轉氨酶升高為主，缺乏典型的臨床表現。動物實驗發現隨著雷公藤用藥時間延長，大鼠血清ALT、AST水平顯著升高。Li等［20］觀察683例使用雷公藤多苷片患者，其肝損傷風險隨著用藥劑量的增加而增加，但雷公藤所致的肝損傷在一定程度上是可逆的。主要病理改變是在廣泛肝細胞濁腫的基礎上出現片狀肝細胞溶解現象［21-22］。
（二）骨髓抑制
雷公藤對骨髓造血系統有抑制作用，對更新較快的組織和細胞有明顯的毒性作用，尤其是造血幹細胞，可出現白細胞、血小板或血紅蛋白下降，偶見再生障礙性貧血，大多為可逆，停葯及對症治療後可恢復。研究顯示，雷公藤甲素可引起混合培養的淋巴細胞數目減少，其中B淋巴細胞和T4淋巴細胞對雷公藤甲素毒性作用較為敏感；雷公藤甲素還能誘導血栓性淺靜脈炎，同時炎症反應又可導致血小板、白細胞和纖維蛋白沉積而形成血栓，導致栓塞加重［23］。
（三）性腺毒性
生殖系統是雷公藤毒毒副作用的主要靶器官，女性表現為閉經，男性表現為精子減少。其作用強度和患者年齡、藥物劑量及療程明顯相關。它作為一種細胞毒性藥物主要作用於卵泡細胞，引起卵泡分泌雌激素水平下降，此外它還可降低孕激素水平，影響下丘腦-垂體-性腺軸激素水平導致月經周期的異常，致月經紊亂或閉經［24］。動物實驗發現雷公藤可通過誘導NIH小鼠卵巢顆粒細胞線粒體凋亡導致卵巢損傷，其所致大鼠卵巢功能下降是可逆的，停葯後其功能可自然恢復［25-26］。丁櫻等［27］報道52例青春期服藥女性中14例（26.92%）出現暫時月經異常，與服藥總量和服藥時間有關，均於停葯2個月內恢復，6個月後正常。也有報道加用滋陰補腎，或補腎活血中草藥有助於減輕雷公藤對性腺的損傷作用［28-29］。
（四）腎臟毒性
雷公藤的腎毒性主要作用在近曲小管和間質，通過降低近曲小管上皮細胞緊密聯接相關蛋白occludin，JAM-1，ZO-1的表達與分布，影響近曲小管的跨細胞轉運和細胞間轉運，降低其重吸收功能［30-31］。S1P/SPK1/S1PR信號通路參與了腎毒性的產生。臨床表現為逐漸發生或迅速出現少尿、水腫、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴腎區叩痛等，嚴重者可出現急性間質性腎炎、急性腎功能衰竭。病理上可見腎小管細胞明顯水腫，細胞顆粒樣變性，腎小管壞死，腎小球囊性擴張，部分系膜基質增生，腎小管上皮細胞腫脹，較多管型等病理改變。其損害程度往往與劑量呈正相關。
（五）皮膚損害
常見類型有皮膚色素沉著、葯疹、結節性紅斑、口腔粘膜皰疹、皮膚變應性血管炎等，多無需特殊處理，多在減量或停葯後消失。
三、雷公藤在腎臟病中的應用
黎磊石院士［32］自1977年報道雷公藤治療腎小球腎炎以來，臨床實踐證實雷公藤及其製劑對多種原發性和繼發性腎小球疾病有效，甚至可作為腎移植後抗排異維持用藥［33］。Zhu等［34］採用Meta分析法分析了2000~2011年文獻，發現雷公藤製劑能有效減少慢性腎臟病患者尿蛋白排泄約628 mg/d（95%CI -736~-521），降低血肌酐水平約10.66 μmol/L （95%CI-0.17~-0.06），與對照組均存在顯著差異（P<0.001）；雷公藤製劑可以提高病情完全緩解率約56%（95%CI 32%~85%，P<0.001），降低複發率約58%（95%CI 42%~69%，P<0.001）。
由於雷公藤具有優效的抗炎、免疫抑制以及足細胞保護作用，在多種腎小球疾病，尤其是在以足細胞損傷為主的腎病綜合征，如：微小病變（minimal change disease, MCD）、膜性腎病（membranousnephropathy, MN）、局灶節段腎小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）和糖尿病腎病（diabetic kidney disease, DKD）及以免疫性炎性病變為主的IgA腎病（IgA nephropathy,IgAN）、過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN）、狼瘡腎炎（lupus nephritis,LN）等均表現出良好的臨床療效。
（一）原發性腎小球疾病
1．腎病綜合征：雷公藤及其製劑治療腎病綜合征的療效與腎病理類型有一定相關性，微小病變和輕度系膜增生療效較佳，甚至可替代激素單獨用藥。腎病綜合征最常見的病理類型-原發性膜性腎病（IMN）在臨床治療中較為棘手，多數病人對糖皮質激素不敏感，而雷公藤因其獨特的足細胞保護作用，恰能起到較好的治療效果。更值得關注的是，雷公藤在治療難治性腎病綜合征（如難治性膜性腎病、FSGS）上具有其他免疫抑製劑所不具備的獨特療效，這與它對足細胞的保護作用密不可分。一項雷公藤多苷治療IMN的前瞻性隨機對照研究顯示，雷公藤可有效減少IMN患者蛋白尿，與他克莫司聯合小劑量潑尼松相比緩解率及平均緩解時間相當，停葯後複發率更低，治療過程中血清肌酐倍增患者更少［35］。國內的一項Meta分析顯示，在成人原發性腎病綜合征的治療上，雷公藤多苷聯合糖皮質激素療效優於單用糖皮質激素的對照組（P<0.001），且不良反應少於對照組［36］。同時，雷公藤還可作為多靶點治療膜性腎病的治療藥物之一，與其他免疫抑製劑聯用達到增強療效的作用。此外，研究發現雷公藤還可通過干預IL-13 介導的足細胞損傷，達到治療FSGS的作用。在治療包括FSGS等糖皮質激素抵抗性腎病綜合征患者中，總有效率可達66.7%，且患者耐受性良好［37-38］。值得一提的是，雷公藤還可單獨或聯合糖皮質激素作為腎病綜合征維持期用藥。早在2003年便有學者將雷公藤用於治療激素耐葯、激素抵抗以及頻發的小兒難治性腎病綜合征，使用足量糖皮質激素2個月後逐漸撤減至半量［0.5 mg/（kg· d）］時加用雷公藤總甙，服用4周後減半量維持治療3個月，其起效時間6~15 d，總有效率達95.3%［39］。筆者在臨床實踐中亦常採用此方法，對於激素依賴的病人常可起到幫助撤減糖皮質激素、防止疾病複發的效果。
2．IgA腎病：雷公藤製劑能誘導系膜細胞凋亡，減輕系膜細胞增生，通過抑制TNF-α、下調TGF-β1等，從而減少血尿、蛋白尿，對系膜增生性腎炎、IgAN模型大鼠均起到治療作用［40-41］。臨床研究顯示雷公藤製劑對單純腎病綜合征為表現的IgAN的緩解率可達87.5%，對中等量蛋白尿或伴鏡下血尿患者的有效率在76.9%以上［42-43］ 。短期用雷公藤（單用或聯合其他藥物使用）治療IgAN的療效不亞於糖皮質激素、優於單純使用ACEI/ARB；對糖皮質激素抵抗的IgAN患者，雷公藤也具有一定療效，且複發率低於單用糖皮質激素；其療效以腎臟病理Lee分級<Ⅲ級者較好，Ⅳ級以上療效較差，輕度系膜增生優於中度以上系膜增生者，且雷公藤對蛋白尿的緩解作用優於血尿［44-46］。
（二）繼發性腎小球疾病
1．糖尿病腎病：自2011年起糖尿病腎病已躍居慢性腎炎成為我國終末期腎衰的首要病因［47］。對於大量蛋白尿的糖尿病腎病患者，以往治療方法較為單一，僅採取控制血糖、血壓以及降脂的方法並不能有效緩解疾病的進展。隨著發現代謝性炎症是糖尿病腎病發生與持續進展的重要因素［48］，雷公藤憑藉抗炎、足細胞保護作用顯示出令人可喜的臨床療效［49-50］，其能有效減少患者尿蛋白，延緩腎功能下降速度，療效優於ARB，且患者耐受性良好。臨床常可用於24 h尿蛋白定量>1.0 g者，多聯合ACEI/ARB使用。動物實驗進一步表明，雷公藤多苷處理的糖尿病腎病大鼠腎臟病理損害明顯改善，血清肌酐、尿素氮、尿蛋白明顯減少［51］。
2．過敏性紫癜性腎炎：臨床以血尿伴或不伴蛋白尿為主要表現，部分患者呈腎病綜合征樣改變。目前臨床治療主要應用糖皮質激素或聯合免疫抑製劑，但HSPN患者大多對糖皮質激素不敏感，多項Meta分析顯示雷公藤多苷聯合糖皮質激素能顯著改善患者24 h尿蛋白排泄、提高血漿白蛋白、降低疾病的複發率，並能減輕糖皮質激素的不良反應［52-53］。
3．狼瘡性腎炎：以B淋巴細胞活化、產生多種自身抗體、免疫複合物沉積為特徵，涉及多種炎症介質和細胞因子，其中趨化因子介導的白細胞趨化與活化是組織損傷的基礎。單用糖皮質激素往往不能取得理想療效，尤其是V型LN，還有部分患者對環磷醯胺不耐受，故在免疫抑製劑的選用上可考慮雷公藤製劑。臨床研究表明糖皮質激素聯合雷公藤治療V型LN的總緩解率可達87%，隨訪5年人腎存活率均為100%；維持治療期，雷公藤與硫唑嘌呤治療的複發率相當（25.0%與20.5%），雖然雷公藤導致月經紊亂的發生率高於硫唑嘌呤，但總的不良事件兩者間並無差異［54-55］。
此外，筆者建議在以下情況時亦可優先考慮雷公藤製劑：①存在糖皮質激素使用的相對禁忌症，如有精神類疾病史、合併糖尿病或代謝綜合征、肥胖、消化道潰瘍史等；② 對已知糖皮質激素不敏感的腎病理類型，如MN、FSGS、DN、HSPN等，尤其老年MN患者；③ 糖皮質激素撤減過程中病情反覆發作者，可在病情複發時或在糖皮質激素減量至接近複發劑量時加用雷公藤多苷片，往往有助於糖皮質激素順利撤減；④原治療方案對疾病控制不夠滿意，如糖皮質激素或合用其它免疫抑製劑情況下仍未獲得完全緩解，此時加用小劑量雷公藤多苷片，可以起到類似增敏劑的作用；⑤ 患者拒用糖皮質激素；或經濟條件有限，難以承擔如他克莫司等較昂貴藥物。
四、雷公藤的合理使用
（一）藥用部位及劑型選擇
雷公藤全株均有不同程度毒性，以嫩芽及葉毒性最大, 根皮次之，根心毒性相對小，因此，藥用部位宜選取去兩層根皮的根心木質部分。入葯時須久煎，文火煎2 h以上，與其他藥物配伍時，應先煎1.5 h後再放入其他藥物共煎。由於生葯湯劑吸收快，易引起中毒，故推薦使用雷公藤多苷片，毒性較生葯小，且用量容易控制。
（二）服藥劑量與療程
雷公藤生葯成人每日劑量控制在20 g以內。雷公藤多苷片成人每日1~2 mg/kg，分三次口服，初始治療應從小劑量開始，臨床安全劑量不超過60 mg/d。建議療程3~6個月，評估療效，若已獲緩解或部分緩解應及時撤減，建議與α-酮酸或復方氨基酸合用，有利於維持血漿蛋白。
（三）毒副作用監測與防範
1.肝腎損害及骨髓抑制：用藥前了解患者肝臟基礎疾患，如是否存在乙型肝炎、脂肪肝等。臨床統計發現用藥2周以後，尤其是4~8周期間肝損傷發生率最高［19］。故初次使用雷公藤製劑2周後應複查肝、腎功能及血常規；後續治療期間至少每月複查一次。此外應注意聯合用藥，尤應慎用或避免與有肝損傷的藥物合用，如他汀類降脂葯、環磷醯胺等。研究發現中藥金錢草、白芍、甘草及復方製劑逍遙散、歸脾湯等對雷公藤致肝損傷模型具有減毒效果，臨床可考慮辨證選用［56-60］。若經藥物干預，損傷仍不能恢復，應及時停葯。
2.性腺毒性：對中年女性或有生育計劃的患者用藥前應慎重考慮風險和效益比。許坡等［61］基於「性味理論」回顧性檢索有關減雷公藤生殖毒性的文獻，分析獲得其主要的中醫配伍方法是寒溫相制、辛甘相制及甘苦相制。以寒溫相制者，配伍的單味藥物有肉蓯蓉、菟絲子及淫羊藿，復方製劑則有調經助孕方及補腎活血方。以辛甘相制者，配伍的單味葯有甘草、熟地，復方製劑有五子四物瓜石湯、補腎毓麟湯及新加歸腎丸。以甘苦相制者，配伍的藥物有當歸，復方製劑為益腎飲及六味地黃丸。
3.其他：雷公藤的皮膚損害常在停葯後可緩解。此外，儘管目前鮮少報道雷公藤相關的重症感染，但由於它的免疫抑制作用，還應在治療過程中監測感染情況。
綜上，雷公藤具有強大的免疫抑制和抗炎作用，可謂目前用於治療腎臟疾病中最有效的中藥。它具有糖皮質激素所不具備的獨特藥效，在腎臟病領域中存在著廣闊的應用前景。但因其毒副作用，臨床應用受到一定的限制。近年來不乏增效減毒的相關研究，雷公藤製劑的製作工藝也取得了長足的進步，如何獲得高效低毒的雷公藤單葯和（或）聯合製劑是未來雷公藤製劑的研究方向。
TAG:醫學顧事 |