二甲雙胍除了降糖作用外，還能治療哪些疾病？
一直以來，二甲雙胍都是治療糖尿病的基石。可誰承想，它居然跟肺癌也有著千絲萬縷的聯繫。近幾年來，大量研究表明，服用二甲雙胍的糖尿病患者，其癌症發生率顯著較低，同時，與胰島素和磺脲類治療糖尿病的藥物相比，二甲雙胍與癌症死亡率下降有關。對肺癌患者來說，IV期肺癌合併糖尿病患者服用二甲雙胍後，存活率顯著提高。因此，二甲雙胍或許就是下一個抗癌藥。
究其原因，可能與二甲雙胍通過激活腫瘤抑癌基因進而抗癌有關。那麼，二甲雙胍抗肺癌療效如何呢？今天，ASCO大會發布了一項研究，證實對於EGFR突變的非小細胞肺癌患者，二甲雙胍和一或二代EGFR-TKI聯用的療效好於單獨使用EGFR-TKI。
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安全性
與單獨使用EGFR靶向葯（EGFR-TKI）相比，聯合二甲雙胍和EGFR-TKI不良事件與其相似，大多數輕微不良事件發生在1級，2-3級不良事件均多為腹瀉、皮疹和噁心等。
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有效性
與單獨使用EGFR-TKI的總反應率為54.3%相比，二甲雙胍和EGFR—TKI聯合使用的總反應率顯著較高，為71%。其餘疾病控制率、腫瘤反應（完全反應、部分反應、疾病穩定、疾病進展）均無差異。
此外，在無進展生存期和總生存期方面也有顯著差異，二甲雙胍和EGFR-TKI聯合中位無進展生存期為13.1個月，中位總生存期為31.7個月，顯著高於單用EGFR-TKI（中位無進展生存期9.9個月，中位總生存期為17.5個月）。
因此，對於EGFR突變的非小細胞肺癌患者來說，使用二甲雙胍是一個有效的補充，同時也應密切觀察藥物的安全性，鑒於研究中未納入第三代EGFR-TKI葯，因此，將第三代EGFR-TKI和二甲雙胍聯用效果仍不清楚。
(圖示：本研究第一作者Oscar Arrieta)
肺騰助手也在大會現場向本研究的第一作者Oscar Arrieta提問，「請問糖尿病EGFR突變患者能否吃二甲雙胍？」Oscar Arrieta表示，本研究雖然排除了糖尿病患者，但過往回顧性研究結果顯示晚期肺癌患者服用二甲雙胍後生存獲益，所以糖尿病患者可以服用二甲雙胍。
二甲雙胍：正常濃度下就能抗癌
關於二甲雙胍抗癌一直是一個熱門的研究領域。日前，來自新加坡的科學家們首次證實了這款「神葯」在「正常」濃度下就能發揮抗癌作用。
近年來，有大量的臨床前研究表明，二甲雙胍有望成為一種抗腫瘤藥物，用於阻止乳腺癌、結腸癌、肺癌和前列腺癌的生長。然而，需要指出的是，這些研究中使用的實驗動物模型並不能準確重現人類癌症特徵，並且需要二甲雙胍達到毒性水平才能發揮抗癌作用。
圖片來源：Molecular Cancer Therapeutics（DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0793）
在這一研究中，A*STAR生物工程和納米技術研究所的Min-Han Tan博士帶領的研究小組在「更能代表癌症如何在人類中表現」的結直腸癌模型中調查了二甲雙胍的抗癌能力，並取得重要進展。
特殊的小鼠模型
具體來說，研究小組從2名患者身上採集了癌症組織樣本，並將它們移植到小鼠體內。運用下一代基因測序技術證實，直接移植患者組織到小鼠中保留了原始腫瘤的遺傳、分子和組織特徵。
接著，科學家們利用這些小鼠模型，評估腫瘤如何響應二甲雙胍和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，目前治療結直腸癌的一線療法）。
「正常濃度」就可發揮作用
結果顯示，24天後，二甲雙胍抑制腫瘤生長至少50%，而當將二甲雙胍與5-氟尿嘧啶聯用後，它們可抑制來自其中一名患者的腫瘤移植（the tumor grafts from one patient）達85%。
此外，值得一提的是，該實驗使用的二甲雙胍濃度相當於被用於治療人類糖尿病的二甲雙胍濃度。Tan博士強調：「這一點是非常重要的。」
他解釋道：「在之前的研究中，科學家們通常是將癌細胞注入宿主動物中，而不是直接移植腫瘤組織到小鼠體內。在這些模型中，需要較高水平的葡萄糖、胰島素和生長因子來建立細胞培養。我們懷疑，這種人工環境意味著，先前的研究需要更高水平的二甲雙胍來阻止腫瘤生長。而在這一研究中，我們利用人類治療糖尿病所需的二甲雙胍劑量，證明了它的抗癌效應。」
二甲雙胍：不只是降血糖，還提供心血管方面的保護
冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）是2型糖尿病患者的常見併發症，也是導致糖尿病患者死亡的主要原因。如果能在治療糖尿病的同時減少心血管（cardiovascular，CV）併發症，則會給患者帶來更大的收益。
目前，臨床上使用得最廣泛、歷史最悠久的降糖藥包括二甲雙胍和磺脲類（如：格列吡嗪）藥物。為了比較在同時合併有CAD和2型糖尿病的患者中，這兩類藥物對CV結局的影響，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的寧光教授及其團隊開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究SPREAD-DIMCAD（Study on the Prognosis and Effect of Antidiabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus with Coronary Artery Disease）。
304例平均年齡為63.3歲（36歲～80歲）、平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為7.6%、合併CAD的2型糖尿病患者隨機分為兩組，連續3年分別服用二甲雙胍片（1.5g/d）和格列吡嗪片（30mg/d）。主要研究終點包括由CVD導致的死亡、任何原因的死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中風或動脈新生血管形成。
結果顯示，服藥3年後，兩組患者的HbA1c均顯著下降，二甲雙胍組HbA1c為7.0%，格列吡嗪組為7.1%。中位隨訪5年時，91例患者發生103次主要終點事件。與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組發生CVD事件的風險比（HR）為0.54（P=0.026）。兩組患者在次要終點事件和嚴重安全性事件方面無顯著差異。
研究者據此得出結論：與格列吡嗪相比，連續3年堅持服用二甲雙胍能顯著減少隨後5年的主要CVD併發症。研究提示，二甲雙胍可為那些有高危因素的2型糖尿病患者在心血管方面帶來潛在益處。研究者認為：該研究有望為內分泌及相關領域臨床工作者提供糖尿病患者心血管保護的治療範例和有效參考。
紐約大學醫學院的Michael Tanne博士對這個研究做了點評，其中提到：在單純的高血壓患者治療中，人們重視的是血壓下降的結果，而非如何去降壓的過程。在糖尿病的治療中，SPREAD-DIMCAD告訴我們：結果固然重要，但過程也不容忽視！尤其是對於那些合併中風或心肌梗死等心腦血管併發症的糖尿病患者，如何去選擇合適的降糖葯和得到血糖下降的結果一樣重要。
寧光教授及其團隊在研究中提出，由於可以降低血管的炎症、凝血及血管內皮功能障礙，因此二甲雙胍為2型糖尿病患者帶來了減輕動脈粥樣硬化的收益，這比單純的降低血糖更加重要。不過，Tanne博士認為這個研究的意義也存在一定的局限，不能被認為是一項高質量的RCT研究，因為其得出的結論已經在學術界達成共識：二甲雙胍是2型糖尿病患者的首選藥物。英國的一項大型前瞻性研究UKPDS 34（UK Prospective Diabetes Study）顯示，在10.7年的隨訪時間裡，與單純飲食控制相比，二甲雙胍降低了36%的全因死亡率。不過，SPREAD-DIMCAD研究的意義在於：這個研究所針對的人群是本身合併CVD的2型糖尿病患者，具有更高的死亡風險。
二甲雙胍：可治療多囊卵巢綜合征！
四大神葯之一的二甲雙胍又出新功能了！繼治療糖尿病外，近年來科學家們還發現二甲雙胍可治療多囊卵巢綜合征。而最近的一項研究更是發現二甲雙胍在治療多囊卵巢綜合征的基礎上還能減少其在妊娠期晚期流產和早產的風險。
二甲雙胍是一種廣泛應用於臨床糖尿病治療的口服降糖葯。近兩年對二甲雙胍的研究發現，其功效不僅僅局限於糖尿病的治療。研究人員發現，二甲雙胍還可改善舒張壓，降低血壓；減輕體重，改善非酒精性脂肪性肝病；同時，我國2008年發表的《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》中也提出，推薦二甲雙胍用於肥胖或胰島素抵抗的PCOS（多囊卵巢綜合征）患者。
最近在伊利諾伊州芝加哥市舉行的內分泌學會第100屆年會ENDO 2018上發布的一項研究發現：口服糖尿病藥物二甲雙胍藥物可以減少多囊卵巢綜合征（PCOS）女性遲發性流產和早產的機會，但不影響其發生妊娠糖尿病的比率。
多囊卵巢綜合征（PCOS）是生育年齡女性常見的一種複雜的內分泌及代謝異常所致的疾病，以慢性無排卵（排卵功能紊亂或喪失）和高雄激素血症（婦女體內男性激素產生過剩）為特徵，主要臨床表現為月經周期不規律、不孕、多毛和/或痤瘡，是最常見的女性內分泌疾病。PCOS也是II型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征以及子宮內膜癌的重要危險因素。
PCOS對於想要懷孕的女性來說是件頭疼的事情，它不僅會增加不孕的風險，即使懷孕了，PCOS也會增加妊娠期間的併發症，甚至包括早產，流產及妊娠期糖尿病的風險。
487名孕婦、14個研究中心
在這次的多中心研究中，共有487名PCOS孕婦參加了挪威，瑞典和冰島的14個研究中心的研究。她們被隨機分成了兩組，一組接受每日二甲雙胍（2,000毫克）一組使用安慰劑。但兩組試驗者都不知道她們接受的是什麼藥物。
發病率下降一半！
研究人員發現，接受二甲雙胍治療的婦女與安慰劑組相比，晚期流產（妊娠中期失訪）和早產（妊娠不到37周）的聯合發病率幾乎下降了一半！
除去約10%的試驗者在研究中中途退出外，在二甲雙胍組完成研究的211名女性中，僅有9名（5%）患者出現了晚期流產或早產。
相對的，安慰劑組共223名完成實驗的患者中有23名（10%）患者出現了以上癥狀。
同時，研究人員還表示二甲雙胍的治療與懷孕期間體重增加較少有關。該研究的研究人員Loevvik說：「這是一個積極的發現，因為參與研究的試驗者的平均體重指數BMI為29kg/m2，位於超重的水平。」
並不能降低妊娠糖尿病風險
雖然二甲雙胍對PCOS的妊娠患者中能有降低晚期流產和早產的風險，但對妊娠期糖尿病卻無效。研究結果顯示，二甲雙胍和安慰劑組都出現了相似的妊娠糖尿病發病率。
隨著醫療水平的不斷發展和進步，相信我們今後還會研究出二甲雙胍更多的作用和功能，讓更多除糖尿病和多囊卵巢綜合征外的患者受益！
參考文獻：
1.Metformin lowers risk of late miscarriage, preterm birth in pregnant women with PCOS.
2.二甲雙胍真是神葯？對多囊女性效果到底如何？最靠譜還得看用藥指南
二甲雙胍應用於臨床已有60年的歷史，憑藉著卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，是目前全球控制糖尿病的核心藥物。近年來，針對二甲雙胍湧現出了一些新的研究發現，我們總結了二甲雙胍的十大熱點發現！
1.調節腸道菌群研究發現二甲雙胍能通過調控腸道菌群達到降糖的作用，當糖尿病患者使用二甲雙胍治療時，機體腸道中的微生物組成和功能就會發生有利的改變，從而增強細菌產生特殊類型的短鏈脂肪酸起到降糖作用。該研究也很好解釋了二甲雙胍的胃腸道副作用如胃脹氣可能是治療後機體腸道中存在較多的大腸桿菌所引起的。
2.心血管保護作用 二甲雙胍能減少新診斷及已發生心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病發生風險，甚至被認為是唯一具有明確心血管獲益的降糖藥物。心血管疾病的風險因素包括血脂異常、胰島素抵抗、肥胖等，其中二甲雙胍主要通過控制以上風險因素起到直接或間接的心血管保護作用。
3.降低青春期前肥胖兒童的BMI 二甲雙胍已被證實在2型糖尿病成年人中有治療肥胖的作用，對於肥胖兒童，現也有研究發現二甲雙胍能顯著降低青春期前肥胖兒童的BMI及肥胖相關的心血管功能指標。但在青春期兒童中則未觀測到顯著益處，可能是青春期生理及激素的變化影響了二甲雙胍的效用。
4.抗腫瘤作用 二甲雙胍的抗腫瘤效應受到人們的廣泛關注，無論是臨床調查，還是體外研究、動物實驗，對於二甲雙胍的抗腫瘤作用，有大量的令人振奮的結果，多項薈萃分析結果顯示，二甲雙胍治療與乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、直結腸癌等癌症風險降低相關。二甲雙胍的抗腫瘤機制十分複雜，其具體機制尚未完全闡明，另外，其抗腫瘤的作用尚需要設計嚴謹的前瞻性研究以進一步明確。
5.抗感染作用 近年來已有二甲雙胍作為「抗生素」使用的臨床和基礎實驗證據，如可以顯著改善肺結核患者的臨床預後；提高枯氏錐體蟲病感染小鼠的存活率；有效抑制金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、乙型肝炎病毒等的活性等。同時，其在膿毒血症方面的特殊價值受到廣泛關注，但目前對於嚴重感染和外傷等仍需禁用。
6.防止腹主動脈瘤的進展 一些研究意外發現，二甲雙胍可以防止腹主動脈瘤的進展、減緩瘤體擴張速度，甚至可預防破裂，其機制可能與二甲雙胍抗炎、降脂的血管內皮保護作用相關，但目前缺乏足夠證據等級的隨機對照研究結果來明確二甲雙胍的這一獨特醫學價值。
7.延長壽命 有研究指出，定期服用小劑量二甲雙胍可延長小鼠的壽命；二甲雙胍處理過的秀麗隱桿線蟲機體衰老速度明顯下降；二甲雙胍長期治療可顯著延長II型糖尿病患者的壽命，使其可能比非糖尿病患者活得更久。可見其能通過控制衰老和降低特定疾病死亡率，使糖尿病患者的全因死亡減少和預期壽命增加。
8.降低膽結石發病率 中國台灣歷時12年的一項隨訪研究發現，二甲雙胍使用人群相對比未使用者，隨著劑量在一定範圍內的增加，膽結石的發病率逐漸降低，而且長期的使用與更低的膽結石發病率相關，至於相關的機制仍需要進一步研究。
9.治療脆性X綜合征 脆性X綜合征 (FXS) 的主要臨床表現為自閉症，語言及社交能力低下，多動易怒，社會反應能力差等。研究發現二甲雙胍可以恢復 FXS 小鼠模型的主要異常表型和使FXS患者易怒性、社會反應性、好動性等方面均有所改善。但由於研究證據等級太低，仍需要更多更嚴格的隨機對照臨床試驗來驗證二甲雙胍在 FXS的治療價值。
10.抗炎作用 二甲雙胍對炎症反應性疾病也有一定益處。可通過抑制NF-κB表達對抗血管炎性反應起到心血管保護作用；明顯降低了血中炎症因子水平，減輕了腎臟炎症參數而起到腎臟保護作用；對於Ⅱ型膠原誘導的類風濕關節炎大鼠模型有顯著的抗炎及關節保護的作用等。
由此可見，二甲雙胍能通過一系列機制發揮了降糖外作用，對各種疾病有一定的治療作用，具有著廣泛的應用前景。
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