Ultragenyx——成立四年登陸納斯達克的罕見病藥物公司

Highlights

Ultragenyx, 專註於為罕見病提供藥物的矽谷新星

罕見病藥物公司商業模式解析

職業經驗分享

撰文 |陳欣泓

責編 |石悅琳

審稿 |丁霄哲

「Alone we are rare,

together we are strong.」

-- Rare Disease Day 2/28

兩千分之一的發病率，不到二十萬患者，這一個個數字定義了「罕見病」這個聽上去遙遠而空洞的概念。然而，構成這些冰冷的數字的其實是一個個患者鮮活的生命與有趣的靈魂。罕見病的罕見不只是病的罕見，也是葯的罕見。截至2016年，全球已發現大約7000種罕見病，僅在美國就有近3000萬人患病，而只有5%的罕見病有對症葯。許多病人在經歷了漫長的確診過程之後，往往等來的卻是目前無葯可治的絕望。

罕見病現況，以美國為例 [1]

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Ultragenyx公司介紹

黏多糖貯積症(Mucopolysaccharidosis, 簡稱為MPS)就是罕見病中著名的一員，MPS是一類極其罕見的常染色體遺傳性代謝疾病，這種疾病的患者由於溶酶體中降解黏多糖的水解酶發生突變導致黏多糖在細胞內聚集，主要包括七種亞型。其中的MPS VII（又被稱為Sly Syndrom）癥狀嚴重的患者在嬰兒期就會患上胎兒水腫，常常無法存活過嬰兒期。癥狀較輕的患者會有運動和呼吸障礙，同時肝脾功能異常，嚴重影響發育過程與生活質量，這種罕見病一直沒有有效的治療方法。

「粘寶寶」(粘多糖症患兒的俗稱)

令人感到欣慰的是，在2017年，這個極罕見病患者群體收到了來自矽谷的上市公司Ultragenyx的好消息, 第一個治療MPS VII的藥物Mepsevii被FDA批准，這種藥物使用的是替代酶療法(enzyme replacement therapy, ERT)，通過持續性的靜脈注射這個重組水解酶藥物，患者水解黏多糖的能力將得到極大的恢復，從而減輕一系列的癥狀。

短短六個月之後，這個公司又給將近15000名XLH(X染色體連鎖低磷血症)患者帶去了新的治療藥物---Crysvita。XLH患者體內一種名為FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23)的激素分泌過多，這類荷爾蒙的過剩會導致磷酸鹽隨尿液排出並且阻礙腎臟內活性維生素D的生成，從而導致嚴重的骨骼發育異常, 作為一個單抗藥物，Crysvita能夠結合FGF23，並抑制這一荷爾蒙的活性，從而促進腎臟對磷等重吸收並增加血液的維生素D濃度。這個藥物目前還在進行針對另一個病因非常類似的罕見病---腫瘤性軟骨症(tumor-induced osteomalacia, TIO)的臨床2期實驗。

Crysvita(KRN23)作用機制示意圖 [2]

作為罕見病藥物開發領域冉冉上升的一顆新星，Ultragenyx於2010年在矽谷創立，早期投資人包括F-Prime Capital Partners, HealthCap, Pappas Ventures等。經過兩輪融資後，在2014年，這個僅有59名僱員的初創公司成功在納斯達克上市。IPO首日股價翻倍，截至2018年6月市值已逾37億美金。從創立之初就專攻罕見病的Ultragenyx，八年以來，除了上述提到的Mepsevii和Crysvita兩個蛋白藥物被FDA批准之外，還有一個小分子葯已進入臨床2期(該葯可用於治療長鏈脂肪酸代謝障礙和糖轉運障礙，這兩類罕見病分別會造成患兒在嬰兒期死亡和大腦發育異常), 以及兩個已進入臨床1期的基因治療藥物(分別治療尿酸循環障礙及糖原儲存障礙)。

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公司核心成員訪談

我們有幸採訪到了Ultragenyx技術團隊的核心成員M博士，請他更詳細地介紹這樣一個罕見病藥物公司的商業模式以及他自己在業界工作的心得體會。

問: Ultragenyx為何會選擇罕見病作為主要開發對象？罕見病研發成本這麼較高藥物開發的成本這麼高，而罕見病的患者數目又少，只開發罕見病藥物如何盈利？

M:這是一個很好的問題。

目前罕見病在美國的定義是患者人數少於20萬人，這個數目與許多常見疾病的患者數目無法相提並論。與許多常見疾病目前可能有一些治療手段不同，這些罕見病的患者常常面臨的是一種藥物都還沒有的狀況，因此對於罕見病藥物開發的需求還是很緊迫的。 雖然每種罕見病的患者數目較少，但目前全球大概有七千種已知的罕見病，患者的總量也是不可忽視的。

此外，目前學術界對許多罕見病的病因已經有了很明確的研究成果，相比於許多常見疾病病因的高度複雜性與異質性，這類罕見病一般是較清晰的單基因遺傳病或某個分子紊亂引起的疾病, 相對來說能更有信心地進行藥物開發。

對於如何盈利的問題，首先，罕見病雖然有其自主定價優勢[3]，不過相對於其他更常見的疾病的藥物來說藥物本身的利潤回收率還是較低。

所以，罕見病藥物研發的很大一部分利潤其實來自於監管機構的政策支持。很多人認為FDA只是個單純的監管機構，但其實它的目標也是通過給予你支持來帶給更多患者有效的治療手段，因此他們出台了一系列相關的政策來鼓勵大家開發罕見病藥物。

我們開發藥物主要受益於FDA的兒科罕見病藥物優先審批券獎勵計劃(Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher Program), 這個計劃指如果你開發的藥物是一種兒科罕見病藥物，那麼FDA除了會加快你這個藥物的審批流程之外，還會額外獎勵給你的企業一張優先審批券，這張藥物優先審批券是用於你們企業以後開發的其他藥物的(不需要是罕見病藥物，而且這張獎券是可以轉讓給其他公司的, 可以用於任何藥物，能夠讓藥物審批加快六個月)。

因此像我們這種專註於罕見病藥物開發的企業，由於開發的每個藥物自身都是可以進入快速審批通道的，並不需要額外的優先審批券，就可以通過將這張獎券轉讓給其他製藥企業來獲得可觀的利潤，從而補償我們的研發成本與藥物利潤的差異，給投資人帶來回報。比如我們之前開發Mepsevii獲得了一張優先審批券，在2017年把它以1.3億美元的價格賣給了Novartis。

問: 罕見病類型多樣，Ultragenyx選擇目前的這幾種疾病基於什麼因素？

M:目前我們選擇這幾種疾病主要基於以下四個因素：

第一個因素就是上面提到過的，病因要比較清晰，比如黏多糖貯積症VII就是一個比較明確的單基因遺傳性代謝病，這樣的話開發起來會比較有針對性

第二個主要因素是開發的技術難度，比如你想要治療一個跨膜蛋白結構異常引起的罕見病，需要考慮的因素可能就很多，也會有很多種潛在的解決方案, 因此會存在較大的不確定性。而像黏多糖貯積症VII這樣的酶缺失疾病開發思路相對比較直接，就是增加一個外源的重組酶。

第三個因素是臨床試驗的具體操作難度， 包括樣本量，是否能接觸到病人等等。比如說我們在開發黏多糖貯積症VII藥物的過程中就遇到了這個問題，病人的基數本身就很少，比較難獲得足夠的臨床試驗樣本量，最後還是通過比較巧妙的實驗設計來解決了這個問題。

第四個因素主要就是商業價值上的考量，作為一個公司還是需要以盈利作為主要目的，公司需要考慮市面上是否有類似的競爭藥物，這個藥物是否能帶來足夠的利潤回收等等。

問:就你個人來說，最後為何會選擇進入產業界工作?最後又是如何來到這家公司的?

M:自己以前博士和博後期間做的是一些生物檢測方法的開發，當時也糾結過要走學術道路還是進入產業界, 當時給我比較大觸動的是2010年左右幾家生物製藥大公司做的一個學術成果可重複性實驗，發現能重複出來的學術成果很少，而我個人還是比較喜歡踏踏實實做一些短期內看得到成效的東西，也逐步了解到其實產業界做的一些東西可能比學術界還更solid，畢竟是要直接用在病人身上的，FDA肯定是比雜誌的審稿人更嚴格的(笑)，此外也有機遇的因素，感覺與自己的性格也更吻合，因此最後選擇進入了產業界。我幾乎在藥物開發的每個環節都工作過，做過許多抗體蛋白藥物相關的開發工作，而我接觸到這個公司時，我覺得這個公司在做的很多項目都很有趣，而且像基因治療這些項目都是非常新的方向，讓我感到很興奮，因此我選擇加入了這家公司的技術團隊。

問:師兄在做藥物開發的時候涉及過質量控制這一塊的工作，可以講講在藥物企業中質量控制是做怎樣的工作的嗎？

M:質量控制這一塊一般是Development階段的一部分。一般這種製藥企業藥物進入臨床實驗前的兩個階段就是Research和Development。Research這一塊就是實驗研發，比如說發現一個疾病的靶點和探索其潛在的治療手段，而Development這一塊就包括我們怎麼具體去做這個治療，怎麼把這個手段變成一個產品，這個產品生產出來之後要如何去檢測它的質量，質量控制是後續的動物實驗和臨床試驗前的最後一環，是一個工程性質比較強的環節。

具體來說，我們知道生物製品生產過程有時候可重複性較差，但是作為一個藥品你需要保持產品質量的穩定性，那麼每一批產品出來之後我們可能需要去對它進行結構分析, 對它的理化性質進行嚴格的監控，從而最大化的消除Batch Effect，比如說我們用2000升的大生產罐在生產藥物, 每一個細節的變化都可能造成非常巨大的差異。每種藥物都有超過二十種的針對性測試，而質量控制團隊一般負責各項檢測方法的開發和具體檢測方案的設計，然後給具體的技術人員去執行，再隨時提供技術支持和反饋。

問:師兄在包括Biogen在內的幾個生物科技公司都工作過，請問這些公司氛圍上有什麼不同?

M:對的，我在像Biogen這樣龐大的上市公司工作過，也在很小的Startup工作過。Ultrgenyx應該說介於兩者之間，是一個處於發展早期的上市企業。我認為這些公司給我的感覺還是很不同的。Startup 公司小，大家一般都互相熟識，也都清楚每個人的職責範圍與專長，感覺更像一個學校里的實驗室，因為接觸的人相對較少而且小公司可能本身積澱比較少，所以你的同事質量會比較重要，會直接決定你能不能學到很多新東西，也會直接絕對這個公司未來的發展狀況。而大公司由於人數多，你接觸到的人會比較多，雖然由於大公司分工的細化你不一定完全了解其他同事的職責，但由於大公司內部經驗比較豐富，如果你很好學的話可以學到很多東西。

問:在這些公司里工作壓力上有什麼不同嘛?對於公司選擇有什麼建議?

M:我個人認為讀PhD期間壓力最大，PhD都過來了，這些沒問題的(笑)。對於公司選擇來說，我認為在大公司小公司都有工作經歷最好，其實選擇公司最重要的是這個公司或者你要去做的具體的項目還在上升期，在不同發展階段公司工作能讓你對這個行業的發展有個較全面的認識。

問:對博士生們有什麼建議?

M:我覺得最重要的是要open minded，要多和senior的人聊聊，多和外面的人聊聊（多看看科考夫瞭望）。因為你每天在實驗室里有比較多接觸的role model可能就只有老闆，獲得的信息可能還是比較有限的，通過與你處在不同階段的人聊天並嘗試去理解他們的經驗，能有機會獲得適用於人生不同階段的人生建議。由於每個人成熟程度，事業經歷，家庭背景等等都非常不同，這種對話能夠給予你對這個行業不同的vision，讓你看到不同的職業選擇，這一點尤為重要，就像爬山一樣，可能爬到坡上的人會告訴你前方有個小水溝，而已經爬上過這座山的人會告訴你爬完這座還有下一座, 當然有些事情最後還是要自己去體會。

讀個PhD還是挺有用的，其意義不僅在於學位本身，最重要的是這個過程逐漸建立起對整個行業的直覺，能鑒別出哪些是solid breakthrough，哪些可能還沒到一個比較完善的階段，前面提到的多與不同階段的人交流也可以促進這一過程。

註：

[1] Rare disease by the numbers

https://www.phrma.org/graphic/rare-diseases-by-the-numbers

[2] Ultrgenyx公司官網

http://www.ultragenyx.com/pipeline/krn23-tio/

[3] 美國孤兒葯法案(USA"s Orphan Drug Act) 給予批准的孤兒葯持續七年的市場獨佔期，基本等同於給予了企業對孤兒葯進行自主定價的權利。

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