乾貨-細菌疫苗國內外市場信息

最新 06-12

人類漫漫的文明史同時也是一部與各種疾病瘟疫鬥智斗勇的歷史。細菌性感染嚴重威脅著人類的健康，而細菌疫苗則通過提高易感人群對病原菌的免疫能力，來降低感染的發病率，從而達到控制疾病的目的。在人類抵禦疾病的歷史上，1890年Emil和Kitasato發現注射低劑量白喉或者破傷風毒素的動物血清中會出現一種強的抗毒素，而這種抗毒素能夠在培養過程中中和白喉或者破傷風毒素，這一發現奠定了免疫學的基礎，「免疫接種」的概念也由此產生。

19世紀末巴斯德首次製備出人工減毒炭疽活疫苗，之後一直到20世紀初，細菌疫苗成為疫苗學的主要研究對象（圖1），期間湧現出多種細菌疫苗。截止到2018年2月份，WHO統計全球能夠使用的疫苗已經達到了70餘種，其中細菌類相關疫苗佔據了一半以上（圖2）。隨著人們生活水平的提升、對健康的重視，以及對疾病的認識，接種疫苗成為最有效最經濟的疾病預防控制手段。本文就世界範圍內上市的主要細菌疫苗和國內的主要廠商研發進度進行了匯總，如有不正確之處，還希望專家老師們指正。

圖1.細菌疫苗出現時間

圖2. WHO統計疫苗比例

中國上市的細菌疫苗

目前經CFDA批准上市的細菌疫苗已經達到了19種，除了吸附無細胞百白破滅活脊髓灰質炎和b型流感嗜血桿菌（結合）聯合疫苗（SANOFI PASTEUR S.A）（以下簡稱五聯苗）和13價肺炎球菌多糖結合疫苗（Pfizer Limited）獨家進口外，其它17 種細菌疫苗均能夠自產。2017年國內一度出現五聯苗供應的中斷，使得當時國內的五聯苗一針難求。從中檢院的批簽發數據發現，出現這種現象的原因主要是由於有8批次的五聯苗沒有通過中檢院的批簽發，而國內又沒有功效一致的替代品（當然，選用民海的四聯苗+免費的IPV疫苗或者其他多種疫苗聯合施用方案也可以實現同等功效），使得其在短時間缺貨。由此可以看到國內五聯苗的源頭市場的單一性帶來的不確定性對人民群眾生活的影響。統計過程中也發現國內生產細菌疫苗的廠家主要為中國生物技術股份有限公司（後文簡稱中生）下屬企業以及部分的其它企業（表1）。

表1 我國上市的主要細菌類疫苗統計匯總

註：數據統計來源CFDA官網。

國外上市的細菌疫苗

從統計的數據上可以發現，在細菌疫苗的品種上面，我國與發達國家基本上持平，基本上能夠實現疫苗的供應和國家免疫接種計劃。但是同時也存在一些差距我們應該理性的直視，比如發達國家已經普遍使用的五聯苗、六聯苗，肺炎結合疫苗等國內一直沒有上市。此外，無論是巴斯德、GSK或者日本的疫苗廠商，其多聯疫苗基本上都是以組分百白破疫苗為基礎，而我國上市的唯一一個四聯苗仍然是以傳統的共純化方法提取純化百日咳的有效抗原。諾華採用反向疫苗學技術研製的B群流腦疫苗的成功上市標誌著新技術在細菌性疫苗的貢獻。美歐日批准上市的細菌疫苗匯總見表2-3。

表2.FDA批准上市的主要細菌疫苗

表3.EMA批准上市的主要細菌類疫苗

註：數據主要來源於FDA、EMA以及PMDA官網。

我國細菌疫苗批簽發

中國作為全球最大的人用疫苗生產國，每年疫苗批簽發的總量維持在5～8億人份左右。而近年來，我國疫苗批簽發態勢呈現小幅降落又在近兩年略微上升（圖3）。據中檢院數據，2017年全年我國疫苗批簽發品種有50種，共計7.12億人份，其中細菌疫苗有19種（表4），共計2.55億人份，佔到了近3成。批簽發量最多的數腦膜炎疫苗，佔到了全年批簽發細菌疫苗總量的47%。雖然巴斯德的五聯苗有8批次的沒有通過中檢院的批簽發，但是2017年仍然批簽發了200多萬（人份），為我國唯一的四聯苗的近5倍，由此可見五聯苗在我國的市場空間巨大。另外一個獨家進口的輝瑞13價肺炎結合疫苗批簽發量也有70多萬（人份）。細菌疫苗批簽發數據匯總見表4。

圖3.2010 年至2017 年疫苗批簽發情況

註：數據來源2017年中檢院批簽發年報

表4.2017年我國批簽發細菌疫苗情況

註：數據來源2017年中檢院批簽發年報

全球四大廠商細菌疫苗市場

放眼全球，細菌疫苗市場巨大，機遇與挑戰共存。世界四大醫藥廠商，常年佔據著全球疫苗市場的龍頭。輝瑞獨有的13價肺炎結合疫苗一直是全球疫苗市場中的拳頭產品，在2016、2017年分別拿下57.18、56.1億美元的銷售額，成為當之無愧的銷量冠軍。與此同時，同為醫藥巨頭的巴斯德表現也十分搶眼，2017年其百白破聯合疫苗系列產品全球銷售額也突破了20億美元。2017年對GSK來說，腦膜炎疫苗也獲得了巨大的收穫，相比2016年，增長幅度達到了34%。MSD的23價肺炎疫苗也獲得了大幅增長，具體情況見表5。

表5.四大醫藥巨頭細菌疫苗全球銷售情況

註：數據來源於2017年各大公司財報。

我國在研細菌疫苗產品

雖然國際巨頭的勢頭很猛，國內疫苗相比發達國家存在一定差距，但是近年來已經有多家企業正在積極加大研發力度，試圖打破西方發達國家的技術壁壘。同時伴隨著國家的大力支持，國產疫苗也在進行升級換代，緊緊追趕發達國家的步伐。比如輝瑞的13價肺炎結合疫苗，目前國內已有多家公司申報了13價肺炎結合疫苗，其中玉溪沃森在2018年1月宣布公司的13價肺炎結合疫苗Ш期臨床取得了理想的結果，已經開始上市申請，屆時將成為中國第一，世界第二個肺炎結合疫苗，將為我國更多的嬰幼兒提供安全充足的國產疫苗。

表6.我國在研細菌疫苗統計匯總

註：數據來源葯智數據（數據更新可能不及時，敬請原諒）。

此外，在多聯苗疫苗大趨勢的潮流下，我國疫苗研發企業也在積極備戰。目前為止，我國的多聯疫苗僅有北京民海生產的四聯苗，相比較發達國家的五聯、六聯疫苗還是很捉襟見肘。而目前這一局勢也有所改觀，北京北生研生物製品有限公司的吸附無細胞百（三組分）白破-滅活脊髓灰質炎聯合疫苗和中國醫學科學院醫學生物學研究所的無細胞百白破-Sabin株脊髓灰質炎聯合疫苗也開始了臨床試驗申請。技術更新的組分百白破聯合疫苗也有多家公司進行了申報，其中北京北生研生物製品有限公司和天津康希諾均已經獲得臨床批件等，據悉國內有些廠家還布局了基因工程重組的廣譜肺炎蛋白疫苗。總的來說，我國的疫苗產業正在朝向創新型，多競爭型發展，讓我們看到一個生機勃勃的未來。

參考文獻：

[1].傅國平. 細菌疫苗的發展歷史及研究現狀[D]. 重慶醫科大學, 2013.

[2]. 張銀川, 於曉輝, 張愛華,等. 疫苗品種與市場[J]. 生物產業技術, 2017(2):34-42.

附表：WHO成員國細菌疫苗接種情況匯總