提出ATP合酶工作原理的巨擘、諾獎得主Paul Boyer逝世
ATP合酶工作原理提出者、1997年諾貝爾化學獎得主 Paul Delos Boyer 因呼吸衰竭於當地時間2018年6月2日在洛杉磯家中辭世，享年99歲。
1997年12月，Paul D. Boyer博士在斯德哥爾摩音樂廳從瑞典國王卡爾十六世古斯塔夫手中接過諾貝爾化學獎證書。（Jonas Ekstromer 攝；來源：紐約時報）
研究之路
Paul Boyer於1818年7月出生在美國猶他州Provo市，父親是一名整骨醫師，母親操持家務，有五個兄弟姊妹。1933年，Boyer的15歲生日剛過，母親便因艾迪森氏症（Addison"s disease，原發性慢性腎上腺皮質功能減退）去世了。Boyer在自傳中寫道：「腎上腺素可以救她的命，但腎上腺素髮現得太遲了。母親的離世促成了我後來研究生物化學的興趣。」【1】
1939年，Boyer從家鄉的楊百翰大學畢業，進入威斯康辛大學學習生物化學，並於1941年獲碩士學位，1943年獲博士學位。彼時，二戰如火如荼，Boyer來到斯坦福大學做博士後，從事戰時醫學研究委員會資助的血漿蛋白研究。1945年，他受聘至明尼蘇達大學做助理教授（Assistant Professor）。在那裡，他擁有了獨立的實驗室，開始引入動力學、同位素及其他化學方法來研究酶的機制。至此，Boyer正式開啟了他的獨立研究生涯。
生命動力之源：ATP
ATP是生命活動的能量「貨幣」，它主要通過「印鈔機」ATP合酶（ATP synthase）催化而成。ATP合酶廣泛存在於真核生物中的線粒體、葉綠體以及一些細菌的膜上【2】。
Boyer曾經說過：「所有的酶都很美妙，但ATP合酶是其中最絢爛和最重要的一種」。【3】
All enzymes are beautiful, but ATP synthase is one of the most beautiful as well as one of the most unusual and important.
在談有關ATP合酶的工作機制時，首先不得不提到1961年Peter Mitchell（1978年獨得諾貝爾化學獎）提出的化學滲透假說(chemiosmotic hypothesis)，也就是關於氧化磷酸化的機理【4】。化學滲透假說的核心是電子傳遞鏈在線粒體內膜中不對成分布，當電子傳遞時所釋放的能量轉換為跨膜質子電勢差，然後通過ATP合酶催化形成ATP（化學滲透假說的提出是20世紀最偉大的生物學發現，1961年被提出時當時幾乎沒有人相信，經過十多年的反覆論證最終為大多數學者接受）。儘管化學滲透假說得到了大多數學者的認可，但是後續一個重要的問題是，跨膜質子勢如何通過ATP合酶催化合成ATP呢？
ATP合酶主要由伸在膜外的水溶性部分F1和嵌入膜內的F0兩部分組成（下圖上），而不同物種來源的ATP合酶的亞基數目不完全相同。
ATP合酶結構模式圖。圖片引自：https://biology441.wordpress.com/2015/10/13/203/；動圖來源於：http://www.mrc-mbu.cam.ac.uk/research/atp-synthase
Paul D. Boyer對ATP合酶領域的最大貢獻就是先後提出了「構象變化假說」（binding change mechanism）和「旋轉催化假說」（rotating catalisis）。Boyer認為氧化磷酸化釋放的能量可能是通過ATP合酶的催化亞基的構象變化才導致ATP的合成，並於1974年前後年首次提出了該理論，此後又在該理論的基礎之上進一步擴充提出了旋轉催化模型（因為JBC拒絕發表該工作，所以最後論文發表在1974年的BBRC上）（上圖下）【5】。對該模型最有利的支撐證據來源於1994年英國MRC的結構生物學家John Walker完成的牛心線粒體F1-ATP酶的2.8埃的晶體結構，該結構清晰地表明了F1上的3個β亞基的構象明顯不同，分為結合ATP的緊密態、ADP即將釋放的開放態以及無底物結合的鬆散態【6】（John Walker、Boyer以及Jens Christian Skou共同獲得1997年諾貝爾化學獎）。不過，旋轉催化模型也並非完美無瑕，目前仍然存在一些理論缺陷的，關於這一點可參考北京大學昌增益教授課題組近期提出的新機制【7】。
緬懷
1997年獲得諾獎之後，Boyer為諾貝爾獎官網撰寫了一份個人傳記，文章記錄了他對科學、對社會、對教育的思考，體現了這位偉人的品格與胸懷。本文特摘錄兩段【1】：
「對生命過程的研究令我深為欣賞細胞的奇蹟。多年進化所得的美麗的設計和控制，以及人類能夠對生命、對地球和宇宙理解得越來越多，這些都是美好的。我堅信，我們現在和將來對自己和對環境的了解，取決於科學的工具和方法。去年的諾貝爾經濟學獎得主哈羅德·克羅托（Harold Kroto）在他的簡歷中展示了我的一些觀點，讓我感到震驚。正如他所說的那樣，『我是一個虔誠的無神論者——沒有別的東西對我有意義，我必須承認，儘管有些事情已經非常明顯，卻仍然有人相信造物主的神話。』我想知道，在美國，我們是否會有這樣一天：『神』這個人造概念不會再印在錢上，而且政治應當由那些民主中能代表我們的人來實行。
「可惜，全社會對科學的理解都相當淺薄，伽利略時代常見的心態和方法，到今天也沒有太多長進。宗教原教旨主義者成功地阻撓了進化論教學，並藉此損害了批判性思維的教育。我們人類有一種掩耳盜鈴的能力，可以裝作自己不喜歡的事實不存在。這不僅適用於迷信和宗教信仰，也適用於我們對周圍環境的長期破壞。如果我們不能教會我們的孩子怎樣清楚地思考，他們就只會盲從那些身披華袍的權威。我們的政治和人類社會的互動經受摧殘，正是因為許多人尚未學會正確理解他們遇到的事情。」
If we fail to teach our children the skills they need to think clearly, they will march behind whatever guru wears the shiniest cloak.
巧合的是，和Boyer共同獲得1997年諾貝爾化學獎的Jens Christian Skou在上月底也去世了。幾日之隔，世界失去了兩位偉人。Boyer和Skou都是1918年生，二位大師同一年生、同一年獲獎、離世的時間僅相隔5天。
1997年的三位諾貝爾化學獎得主。圖片來源：https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1997/
參考文獻：
1. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1997/boyer-bio.html
2. Boyer, P. D. (1997). The ATP synthase—a splendid molecular machine. Annual review of biochemistry, 66(1), 717-749.
3. Boyer, P. D. The ATP synthase — a splendid molecular machine. Annu. Rev. Biochem. 66, 717–749 (1997).Boyer"s rotational catalysis and alternate-binding change model are concisely reviewed.
4. Mitchell, P. (1961). Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism. Nature, 191(4784), 144-148.
5. Gresser, M. J., Myers, J. A., & Boyer, P. D. (1982). Catalytic site cooperativity of beef heart mitochondrial F1 adenosine triphosphatase. Correlations of initial velocity, bound intermediate, and oxygen exchange measurements with an alternating three-site model. Journal of Biological Chemistry, 257(20), 12030-12038.
6. Abrahams, J. P., Leslie, A. G., Lutter, R., & Walker, J. E. (1994). Structure at 2.8 A resolution of F1-ATPase from bovine heart mitochondria. Nature, 370(6491), 621.
7. 劉佳峰, 付新苗, & 昌增益. (2016). ATP 合酶旋轉催化的一種新機制. SCIENTIA SINICA Vitae, 46(3), 269-273.
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