CRISPR改造的細胞易癌變？諾獎級技術再引熱議
葯明康德/報道
今日，在線發表於《自然》子刊《Nature Medicine》的兩篇論文引起了業內熱議。來自知名科研機構卡羅林斯卡學院（Karolinska Institute）與著名醫藥企業諾華（Novartis）的科研人員獨立發現，經過CRISPR改造的細胞，可能會成為癌症的種子！
▲兩項研究指出了CRISPR基因編輯技術的一大應用風險（圖片來源：《Nature Medicine》）
說起21世紀人類在生物技術領域的最大突破，或許很多人都會把票投給CRISPR基因編輯技術。這項技術能以前所未有的精準度和便捷度，讓我們對基因組進行編輯。近兩年的諾貝爾獎預測中，CRISPR基因編輯技術也都是熱門之選。
但這項技術自誕生以來，就一直不乏爭議。拋開倫理方面的討論不談，去年，一項發表在《Nature Methods》上的研究指出，CRISPR基因編輯可能會帶來大規模的脫靶效應，帶來突變風險。今年1月的另一項研究則表明，人類免疫系統可能會抑制CRISPR-Cas9基因編輯系統，影響它的工作效率。不過後續的研究發現，這兩大爭議並不值得擔憂——前者由於證據不足，於今年4月被撤搞；後者則可以通過其他手段進行規避。
但今天，專家們是真的擔心了。
▲關於CRISPR的風險已成為了爆款話題（圖片來源：Endpoints官網截圖）
我們知道，CRISPR基因編輯技術能在基因組的特定位置切開口子，進行編輯。而對於特定細胞來說，基因編輯的效率有高有低。這很容易理解：並不是所有的細胞都能適應CRISPR系統對基因組的剪切。而對於研究人員來說，這似乎也無傷大雅。我們只要挑出那些被成功編輯的細胞就好。只要編輯的細胞夠多，我們總能找到一批高效的細胞。
然而問題就出在這個看似「無傷大雅」的環節。
由CRISPR基因編輯造成的雙鏈DNA斷裂與修復畢竟還是會給細胞帶來影響。這時，細胞內由p53介導的DNA損傷反應就會啟動，抑制細胞生長。來自卡羅林斯卡學院的科學家們認為，這是部分細胞無法被順利編輯的潛在原因。反過來說，那些能夠被高效編輯，並被我們人為挑選出的細胞，其中的TP53（編碼了p53）基因及其通路很有可能帶有缺陷。
▲健全的p53會抑制CRISPR介導的基因編輯，並抑制細胞生長與分裂（圖片來源：《Nature Medicine》）
不幸的是，TP53是一條重要的抑癌基因。據估計，p53的變異與許多癌症有關，這包括了將近一半的卵巢癌、43%的結直腸癌、以及38%的肺癌。
換句話說，我們精挑細選出的「成功」細胞，TP53基因可能有缺陷，讓這些細胞的癌變風險升高。
「在挑選那些靶向基因得到修復的細胞時，我們也許會不可避免地挑選到p53功能受損的細胞，」來自卡羅林斯卡學院的Emma Haapaniemi博士說道：「如果這些細胞被輸入患者體內，作為基因療法治療遺傳病，就有可能帶來癌症。這為基於CRISPR的基因療法帶來了安全性上的擔憂。」
▲在幹細胞中，p53的失活（p53DD）看似是基因編輯所必需的（圖片來源：《Nature Medicine》）
在業界，這項發現也引起了熱議。在接受STAT新聞專訪時，CRISPR Therapeutics的首席執行官博士認為這些數據「看似可信」，並指出「我們需要對它保持關注。由於CRISPR技術已經在許多疾病的治療中得到應用，我們需要確保經過編輯並輸入患者體內的細胞不會致癌」。另一位不願意透露姓名的CRISPR專家則指出這些發現「挺令人震驚」，因為它們指出了CRISPR應用中被遺漏的潛在重大風險。
這些結果給CRISPR技術的應用前景帶來了一層陰影。來自諾華的論文表明，對於幹細胞的CRISPR基因編輯，無論是非同源末端連接（NHEJ）還是同源定向修復（HDR），p53的失活似乎都是必需的。這可能會影響到針對遺傳疾病的基因療法研發。
但許多專家們也指出，這絕非CRISPR基因編輯技術的末日。首先，我們尚未在小鼠實驗中看到由於CRISPR基因編輯導致的腫瘤爆發，因此這兩篇論文的發現可能在臨床上的負面影響有限；其次，目前我們也已經研發出了不依賴於雙鏈DNA斷裂的CRISPR基因編輯技術，有望能規避這一風險。
▲由張鋒教授（左）、David Liu教授（中）、以及J. Keith Joung教授（右）帶來的新款CRISPR基因編輯技術有望規避這一問題（圖片來源：Beam Therapeutics官網）
CRISPR基因編輯不是魔法。客觀看，作為一種充滿潛力的生物技術，它也有它的瓶頸與風險。我們期待隨著人類對這一技術了解的不斷加深，在開發基於CRISPR的療法時，我們能更準確地評估其安全性與有效性，讓人類能更自信地邁步在屬於基因療法的時代。
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