抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體腦炎12例臨床特點
文章來源：中華神經科雜誌, 2018,51(2) : 91-96
作者：孫桂芳 胡文濤 袁志浩 李京紅 劉希 王夢涵 張博愛 盧宏
摘要
目的
總結抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎患者的臨床表現，並隨訪觀察其預後。
方法
收集2015年6月至2016年12月鄭州大學第一附屬醫院收治的12例抗LGI1受體腦炎患者，總結其臨床表現和腦電圖、實驗室檢查、影像學檢查結果，進行隨訪，並觀察預後。採用改良Rankin量表(mRS)評分進行治療前後評估。
結果
12例患者中表現為近記憶力下降者10例，定向力下降7例，全身強直陣攣性發作9例，面臂肌張力障礙發作7例，低鈉血症5例，精神行為異常1例，易驚醒1例，睡眠增多3例，語言障礙4例，飲水嗆咳、吞咽困難2例，頭痛1例，頭昏沉感2例，乏力2例，共濟失調2例，合併心動過緩3例，小便障礙2例，腸梗阻1例，腹瀉1例。入院mRS評分3分者8例，4分者4例。腦電圖異常者6例，多為局灶性或瀰漫性慢波，可伴異常癲癇波發放。頭顱MRI異常者4例，主要累及海馬、顳葉內側、基底節區，1例患者因植入心臟起搏器不能做MRI檢查。2例患者合併肺部結節，1例合併甲狀腺抗體陽性和類風濕因子增高。治療後6～24個月隨訪結果顯示，無1例死亡，mRS評分2分者2例，1分9例，0分1例，遺留癥狀為記憶力障礙、睡眠增多、面臂肌張力障礙發作。
結論
抗LGI1腦炎是可治性疾病，主要臨床表現為癲癇發作、高級智能下降、低鈉血症等，免疫治療可明顯改善癥狀，預後相對較好。
抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1 (leucine-rich glioma-inactivated 1, LGI1)於2010年被發現，該蛋白主要分布在顳葉皮質和海馬，是電壓門控性鉀離子通道複合物的一部分，是大多數抗體介導的邊緣葉腦炎的靶抗原[1,2]。LGI1-金屬蛋白酶蛋白22(ADAM22)-抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)結合物被認為可通過影響長時程增強和長時程抑制[3,4,5]來破壞患者的學習能力、記憶力和空間定向力。抗LGI1抗體相關性腦炎是自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis, AE)的一種類型，臨床常見特徵為面臂肌張力障礙發作(faciobrachial dystonic seizures, FBDS)、近記憶力下降、低鈉血症，大多不合併腫瘤，對免疫治療反應較好。但部分患者臨床表現不典型，診斷困難。我們總結了我院收治的12例抗LGI1抗體腦炎患者的臨床特徵、實驗室檢測、腦電圖和影像學資料，並隨訪觀察，總結其預後，以期為臨床醫生診斷、治療抗LGI1抗體腦炎提供參考。
資料和方法
一、研究對象
收集2015年6月至2016年12月我院神經內科實驗室收集的送檢自身免疫性腦炎抗體的標本，共2 732例，均登記資料，建立資料庫。其中抗LGI1抗體陽性者12例(0.439%)，收集其詳細資料，包括臨床特徵、實驗室檢查(血、腦脊液)、腦電圖、頭顱MRI和肺部、腹部CT、PET-CT等影像學檢查結果。本研究為回顧性研究，經鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會批准(批號：科研-2015-LW-62)，所有12例受試者均簽署了知情同意書。
二、抗LGI1抗體檢測
所有受試者均應用間接免疫熒光染色試劑盒(歐蒙公司，德國，FAIl2d-6)，採用基於細胞底物的實驗方法對送檢血清及腦脊液進行了檢測，包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體、抗接觸蛋白相關樣蛋白-2 (CASPR2)抗體、AMPAR1和AMPAR2抗體、LGI1抗體。
三、臨床觀察、隨診
後期隨訪主要由電話隨訪完成，部分患者由門診隨訪，隨訪6～24個月。根據2016年Lancet Neurology[6]和2017年中華醫學會神經病學分會的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[7]的診斷標準確診。採用改良Rankin量表(mRS)[8]評分進行診斷及治療前後評估，記錄患者的評分結果。
結果
12例LGI1抗體均陽性的患者均為男性，平均年齡62.4歲(47～69歲)，年齡>60歲者8例。急性起病者3例，亞急性起病者9例，從出現癥狀到確診平均時間為55.9 d(23～130 d)，2例有前驅上呼吸道感染病史，1例發病前有勞累、生氣史(表1)。
一、臨床表現
12例抗LGI1受體腦炎患者，表現為近記憶力下降10例，定向力下降7例，全身強直陣攣性發作9例，FBDS 7例，低鈉血症5例，精神行為異常1例，易驚醒1例，睡眠增多3例，語言障礙4例，飲水嗆咳、吞咽困難2例，頭痛1例，頭昏沉感2例，乏力2例，共濟失調2例，合併心動過緩3例，其中1例在神經癥狀出現前因暈厥猝倒植入心臟起搏器，小便障礙2例，腸梗阻1例，腹瀉1例。入院時mRS評分3分者8例，4分者4例。
二、實驗室檢查
1．腦脊液常規、生化、細胞學檢查：
初次腰椎穿刺(在採取激素、丙種球蛋白等免疫治療之前)顱壓105～220 mmH2O(1 mmH2O＝0.009 8 kPa)，6例患者腦脊液蛋白輕度升高(0.48～0.58 g/L，平均0.54 g/L，正常值0.15～0.45 g/L)；1例腦脊液白細胞數略升高(8×106/L，正常值>5×106/L)，淋巴細胞比例升高(0.78)。
2．抗LGI1抗體檢測：
12例患者中腦脊液和血清抗LGI1抗體陽性者7例，僅有血清抗LGI1抗體陽性1例，僅有腦脊液抗LGI1抗體陽性4例(圖1A、圖1B)。其他檢查如NMDAR、GABABR、CASPR2、AMPAR1、AMPAR2抗體均為陰性，抗Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、Amphiphsin陰性，腫瘤標誌物、可提取性核抗原多肽酶譜、抗核抗體、心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質抗體四項均為陰性。
圖1抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1腦炎患者頭顱MRI及PET-CT結果。A：例7發病2個月余頭顱MRI，T2FLAIR像可見雙側顳葉內側異常信號，海馬硬化伴萎縮；B～D：例9發病1個月余頭顱MRI，T2FLAIR像可見右側基底節區異常信號，增強可見相應區域強化，PET-CT(D)可見右側基底節區代謝較左側減低
三、腦電圖檢查
腦電圖異常者6例，多為局灶性或瀰漫性慢波，額顳部多見，部分伴異常癲癇波發放。
四、影像學檢查
11例患者行頭顱MRI檢查(1例因植入心臟起搏器不能做MRI)，4例發現異常，病灶主要累及顳葉內側(包含海馬)3例，累及基底節區1例(圖1A,圖1B,圖1C)。1例患者PET-CT可見患側基底節區代謝較對側減低(圖1D)。2例患者發現肺部異常，1例右上肺結節，另1例右肺中葉毛玻璃樣結節，行PET-CT不支持腫瘤，隨訪結節變化不明顯，未做穿刺活體組織檢查。其中1例合併甲狀腺抗體陽性和類風濕因子IgA增高。
五、治療及預後
患者從出現癥狀到確診為抗LGI1腦炎平均時間為55.9 d，主要採用免疫治療及對症支持治療，其中免疫治療包括激素、靜脈注射免疫球蛋白。激素應用為靜脈滴注甲潑尼龍500 mg/d，連續3 d，減至口服潑尼松1 mg/kg，再逐漸減量至停用；丙種球蛋白劑量為0.4 g·kg－1·d－1，連續靜脈滴注5 d。12例患者中丙種球蛋白＋激素治療者5例，激素治療者6例，只應用丙種球蛋白者1例，1例單用激素的患者出現股骨頭壞死，行"髖關節置換術"。其他如癲癇、高級智能下降、精神行為異常、低鈉血症、吞咽障礙、心動過緩、小便障礙、腸梗阻等癥狀，給予對症治療，如丙戊酸鈉、奧卡西平、左乙拉西坦抗癲癇；阿立哌唑、喹硫平控制精神癥狀；低鈉血症以口服補鈉為主，為避免腦橋髓鞘溶解未給予快速靜脈補鈉，出院後隨訪1例血鈉正常，5例血鈉仍偏低；心動過緩3例，2例動態心電圖提示平均心率>50次/min，無癥狀，未治療，1例因心動過緩於入院前2個月反覆出現黑矇、暈厥，植入心臟起搏器後暈厥未再發作。治療後隨訪結果，無一例死亡，預後相對較好，出院6個月後mRS評分2分2例，1分9例，0分1例，遺留記憶力障礙9例，記憶力障礙合併嗜睡2例，FBDS 1例，精神癥狀1例(表1)。
討論
抗LGI1抗體腦炎是AE中發病率僅次於抗NMDAR腦炎的一個類型。我院經過2 732例標本檢測，共發現抗NMDAR腦炎103例，抗GABABR抗體腦炎13例，抗CASPR2抗體腦炎1例，抗AMPAR抗體腦炎2例，抗LGIl抗體腦炎12例。
抗LGI1抗體腦炎常見表現為記憶力下降、癲癇發作、低鈉血症，癲癇發作以FBDS和全身強直陣攣性發作較為常見，發作形式多樣，錄像腦電圖的應用增加了對發作類型的認識。FBDS可同時累及面部、上肢，也可單獨累及面部、上肢或下肢，累及下肢時患者可出現摔倒；其他類型癲癇包括發作性的語言障礙、意識喪失、記憶力和定向力喪失、眨眼、肢體陣攣、自動症、聳肩、清嗓子、撅嘴、嘴唇顫抖、身體抖動以及身體發冷、發熱、刺痛、臉紅、恐懼感、出現雞皮疙瘩等[8]。部分患者還伴有自主神經系統癥狀如發作性心動過速、心動過緩、出汗、腹瀉、性功能障礙、中樞性低體溫等，以及睡眠增多、睡眠減少、頭痛、頭暈、小腦共濟失調和舞蹈症[9,10,11]，也有患者以冷漠、抑鬱、焦慮、自私、強迫等精神癥狀為主，癲癇發作次數很少[12,13]。如本組例5即語言增多、煩躁，僅出現1次癲癇發作；例6先後出現雙上肢麻木無力及下肢麻木無力(考慮為伴感覺癥狀的FBDS)，兩者均不合併記憶力減退和低鈉血症，給診斷增加了難度。12例患者從起病到確診的平均時間為55.9 d(23～130 d)，國內外也有報道該病起病到確診平均時間過長[14,15]，這可能與臨床醫師對自身免疫性腦炎認識有限以及部分患者臨床表現不典型有關。因此，對可疑的患者檢測抗LGI1抗體對確診至關重要。腦脊液的敏感度要高於血，Ari?o等[16]對51例抗LGI1抗體腦炎血和腦脊液標本進行檢測，其中，血和腦脊液均陽性47例(92%)，僅腦脊液陽性者4例(8%)。我們觀察到該病的癲癇發作與特發性癲癇不同，對抗癲癇藥物反應差，這也是抗LGI1抗體腦炎和其他類型LE癲癇的共同特點，可以作為診斷線索。但採取免疫治療則會有令人驚喜的效果，免疫治療後一至數天內FBDS、癲癇發作次數可明顯減少，患者記憶力也明顯好轉。
除邊緣葉腦炎常見癥狀外，自主神經受累也是該病的一個特點，本研究中3例患者出現心動過緩，2例動態心電圖提示心率>50次/min，因無癥狀，未予治療。其中例12在癲癇發作和記憶力受損前2個月余因反覆暈厥在外院診斷為"病竇綜合征"，給予植入心臟起搏器後癥狀緩解。目前未見LGI1蛋白在心臟組織中有分布的報道，但既往曾有報道在癲癇手術中，刺激左島葉可誘發心動過緩，而任何一側半球的顳葉癲癇發作也可誘發發作性的心動過緩[17,18]。約25%的抗LGI1腦炎患者可出現包括心動過緩在內的自主神經系統癥狀，考慮可能與島葉炎症有關[19,20]。Naasan等[19]於2014年曾報道了3例抗LGI1腦炎患者在腦炎癥狀出現前因心動過緩甚至停搏而植入心臟起搏器，國內目前尚未見該類報道。例3合併腸梗阻，例8和9合併尿頻，對症治療後改善均欠佳，免疫治療後腸梗阻、尿頻逐漸好轉，無遺留癥狀，提示自主神經系統癥狀的好轉也主要受益於免疫治療。低鈉血症也是抗LGI1抗體腦炎的一個典型表現，本組中5/12的患者出現低鈉，免疫治療後1例血鈉正常，其他4例仍偏低，但因不合併低鈉血症癥狀及體征，未進行特殊治療。
本組患者中頭顱MRI異常比例為4/12，主要表現為基底節區、顳葉內側信號異常，1例患者因植入心臟起搏器未做MRI檢查，其他患者未發現頭顱MRI特異性改變。隨訪發現部分患者出現海馬萎縮伴海馬硬化，與患者遺留記憶力損害相符合。顳葉內側和基底節區是常見受累部位[21]，文獻報道MRI正常的患者在18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT上仍可見顳葉高代謝，PET的陽性率在疾病早期高於MRI[21,22]。PET-CT在疾病早期可見海馬、基底節區代謝增高，隨著病情好轉，代謝逐漸減低，代謝減低可能是疾病演變晚期的一個表現[21,23]。
抗LGI1抗體腦炎很少合併腫瘤，5%～10%的患者合併腫瘤，多為胸腺瘤[1,13,24,25]。本研究中例11存在肺部結節，但PET-CT不支持腫瘤性病變，未做病理檢查；例8發現肺部結節和甲狀腺結節，目前仍在隨訪。AE合併相關腫瘤被認為與腫瘤表達異位神經元誘發免疫反應，打破了免疫耐受有關，但AE不合併相關腫瘤者，其發病原因尚不清楚。除感染、合併自身免疫性疾病外[26,27]，基因多態性也可能是一個相關因素，Van Sonderen等[14]發現25例不合併腫瘤的抗LGI1抗體腦炎患者中HLA-DRB4和HLA-DR7陽性率分別為100%和88%，而健康對照組HLA-DRB4和HLA-DR7陽性率分別為46.5%和19.6%，提示非腫瘤性抗LGI1抗體腦炎患者與基因多態性密切相關，但在4個腫瘤性的抗LGI1抗體腦炎患者的發現卻不同，提示了兩種不同的免疫病理路徑。HLA-DR53(HLA-DRB4所編碼的分子)與許多自身免疫性疾病有關，如克隆恩病、類風濕關節炎、乳糜瀉[28,29,30]，HLA-DR7與牛皮癬患者的多發性關節炎有關[29,30,31]。因此，HLA-DRB4和HLA-DR7陰性的抗LGI1抗體腦炎患者合併腫瘤的可能性增高，應注意對腫瘤的篩查和後期隨訪，但存在HLA-DRB4或HLA-DR7並不能完全排除合併腫瘤的可能性[14]。
抗LGI1抗體腦炎是一種可治性自身免疫性疾病，患者預後相對較好。本組隨訪顯示12例患者均能生活自理，後遺症主要是記憶力減退、睡眠增多。可正常工作、生活1例，遺留記憶力下降9例，記憶力下降合併嗜睡2例，FBDS1例，精神行為異常1例，在認知功能嚴重損害前及時的免疫治療可能減少對記憶力的損害，因此，早期的診斷、免疫治療十分重要。目前隨訪6～24個月，有1例因患者激素減停過快，出院4個月後複發。該病的複發率相對較高，約27%，往往出現在初次發病後6個月內，也可在數年後複發[16,32,33]。複發和對一線免疫治療反應差提示預後不好，因此，要避免激素減停過快，逐漸遞減，具體方法參考《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[7]。一線免疫治療反應不好時可啟用二線免疫治療如利妥昔單抗、環磷醯胺、硫唑嘌呤來改善預後。本研究的局限性在於只有1例患者啟用了硫唑嘌呤作為二線免疫治療，在二線免疫治療和長程免疫治療方面做得不夠，且入組患者隨訪時間較短，對複發率、遠期預後以及腫瘤發生率總結不足。
參考文獻略
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