美國高級研發人員為您解析美國醫療器械初創公司的成與敗
美國是全球醫療器械行業的領導者，而美國醫械技術的創新往往來自初創公司；大醫械公司收購初創公司的案例層出不窮，幾乎是該行業商業模式的常態。
最近第三屆中美創新和投資對接大會（UCIC）大獲成功，表明中國投資者對美國科技創新領域的興趣日漸濃厚。本文試圖對美國醫械初創公司的基本運作以及成敗關鍵作一簡介和淺析，以供國內醫械行業相關人員參考。
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醫械產品開發的主要程序和階段
初創一家公司並成功開發一款創新產品實屬不易，而在醫械行業還需面對嚴格監管的額外壓力。根據斯坦福大學2010年的一份研究報告，開發一個醫療器械的成本需要2500萬到1億美元之間，因此失敗甚至延誤的成本相當之高。諳熟醫械開發的主要流程和階段，並仔細規劃將有助於用更快的速度以及更低的成本把產品推向市場。
想法是一家初創企業的最初起點，一般來源於醫械行業某領域面臨的痛點。一個好的想法，需要有技術和市場兩方面的支撐，缺一不可。有了想法，可以用有限的資源對一些假設（技術和市場兩方面）進行初步的論證。如果可行性得到初步論證，那麼接下來應該撰寫商業計劃書，並籌建核心團隊，並積極進行融資，使公司運作進入快速軌道。
絕大多數醫械初創公司都會經過以下三個核心的里程碑：
產品開發 (包括市場要求文檔、產品要求文檔、設計審核、工程原型、設計定型、臨床器件、臨床前驗證)；
臨床和審批（包括人體第一例、臨床驗證、上市前通知/上市前批准）；
商業化（包括首例訂單、現金流收支平衡）。
產品開發階段需要遵循一定的程序，該程序明確說明所有產品相關的要求，並作為開發指南確保產品滿足並超出用戶和市場的需要。這套程序適用於所有產品開發活動，包括已發布產品功能和用途的重大改變。質量管理體系（Quanlity Management System）是開發過程必不可少的一部分，大多醫療器械公司實施具有ISO13485認證的管理體系以滿足全球法規監管的要求。
美國葯監局（FDA）審批是一個醫械產品進入美國市場的必由之路。審批程序有兩大類：上市前通知（510（K））和上市前批准（PMA），採取哪種程序取決於醫械的分類。
FDA對醫療器械實行分類管理，根據風險等級和管理程度把醫療器械分成三類（I，II，III）進行上市前管理，III類風險等級最高。通常I類醫械可以免於510（k）申請，II類醫械需提交510（k）申請，而大多數III類醫械需提交PMA申請。
此外，對於風險等級不高的創新醫械產品，FDA提供了 de novo 的折衷方案，按510（k）審批。510（k）申請需要向FDA證明該產品與美國市場上已有的產品「實質上等同」，PMA申請則需要更嚴格的申請資料（一般會要求臨床數據）；審批前FDA還會對生產商進行現場檢查，510（k）在審批通過後才會有現場檢查。需要明確的是，為了達到審批要求，醫械產品的設計、生產、測試和改進等每一個方面都必須嚴格遵守合規性，這在人員、時間和費用上都需要額外規劃。
醫械審批自身並不能產生收入，醫保支付（reimbursement）才是決定銷售增長和市場接受程度的關鍵。正因如此，醫保支付策略是制定市場營銷方案的第一要素。保險範圍（coverage）、代碼（coding）、以及支付（payment）是醫保支付的三個組成部分。保險範圍規定可以支付的醫療服務和程序，是由各保險公司制定的；支付必須按依照一定的代碼進行，確定一個產品所對應的代碼非常繁雜，所以許多公司採取建立新代碼或取得附加代碼的途徑；支付是銷售的最後一環，如何支付醫生和醫院將決定產品銷售額大小。
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初創公司最近的一些變化趨勢
大約十年前，美國經濟下行，醫械風險投資行業已有諸多變化。基本的觀念與假設（比如資本強度、公司退出階段、審批難度以及退出估值）目前正處於重大過渡變化階段。這些變化將對醫械風險投資生態圈產生深遠影響。
（1）獲得監管審批所需時間
與之前相比，獲得510（k）批文難度加大，所需時間（從公司成立算起）加長，從而增加了醫械初創公司和生命科技風投機構的資金負擔。FDA審批時間延長有兩方面的原因：產品開發過程更長；審批過程更長。由於這些變化，一些初創公司開始改變策略：推遲美國審批，優先獲得歐洲審批（CE Mark）。這種新策略有利於更早實現商業化（對風投機構而言這是日益重要的一個里程碑），對於獲得有力的臨床證據也尤為重要（臨床證據也將有利於美國審批過程）。
（2）公司退出階段
一般認為FDA審批是觸發收購的主要里程碑，所以許多商業計劃書以獲得FDA批文結尾，而忽略上市所需的時間、基礎設施和資金需求。事實上，獲得FDA審批後公司仍然處於營收前階段，此階段的收購案只佔很少比例（約1/3）。
更長的持有時間以及相應更多的總投資額，需要初創公司和風投機構做出一些調整：初創公司應當擴充商業和融資計劃以包括初始的上市活動；風投機構應當減少投資項目數目（從而加大每個公司投資額度），改變投資組合（優先中晚期項目以降低投資風險、縮短投資周期、減低退出前所需資金），並重新評估投資回報率和投資倍數。
（3）公司退出的時間
早期退出（營收前）或快速退出（≤6年）屬於少數案例而非常態，做出快速退出預估的公司需要拿出強有力的論據去說服內部團隊和投資方。初創企業融資時需要了解風險基金的基本情況，並開誠布公地探討下一輪跟進投資的可能性。
（4）燒錢金額
初創公司從創立到被收購所需資金是對公司和投資方最重要的信息之一，也是最難準確估計的。融資額度變化範圍很大，取決於醫械類型和複雜度、臨床開發範圍和公司被收購時的階段。初創開始最初會以基本的團隊專註於產品開發，然後活動將擴展到臨床實驗、監管程序、生產以及最終銷售，團隊成員也將相應增加（包括質量管理員、臨床和法規團隊、全職的首席財務官和銷售團隊）。
結果是，燒錢速度隨時間而急劇加大，從最初（第一年）的5萬美元/月，到後來臨床實驗或產品上市階段的至少100萬美元/月。
平均而言，一個初創公司從創立到退出的時間時為8.8年，而所燒資金大約在4500萬到6500萬美元之間。早期退出或產品複雜度低的公司所需資金額度相應較低，但越來越多的初創公司累計投資額度正突破1億美元。
需要如此大筆投資的醫械公司將需要建立聯合投資方（由3-6家或更多風投機構組成）。聯合投資可使初創公司獲得更大的資金池，同時使各投資方分擔投資風險。聯合投資的缺點是投資各方基於各自考慮需要退出的時間不一致，所以初創公司需要了解這些潛在的利益衝突並積極加以平衡管理。
（5）退出估值
營收前或營收早期的公司，其估值過程藝術成分多於科學成分，不過影響估值的定性因素尚屬明確：
目標公司相關因素（包括產品和技術的獨特性、對當前醫學實踐的革新性、知識產權保護力度、支持產品安全性和有效性的臨床證據）；
外部因素（涵蓋市場份額、增長潛力、醫保支付範圍、競爭產品情況）；
收購方因素（增加收入和利潤、達成發展戰略、取得稅收方面的利益等）。
醫械公司退出估值的「甜點」在1.5億美元和3.5億美元之間。
總之，過去醫械風投的經驗法在當下已不準確，體現在以下幾個方面：
獲得FDA批文不再是「救命稻草」式的里程碑，大部分（2/3）的初創公司是上市後才被收購；
僅少數（1/4）初創公司在創立6年內實現被收購；
很多公司退出前需要花費2500萬美元的資金，有些需要兩倍的額度，而少數則需要多達1億美元；
不是每家公司都會以2500萬美元被收購，大約一半的收購案額度在千萬美元級別。
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初創公司的成敗經驗
那麼，創立一個成功的醫械公司，有哪些重要因素和經驗之談呢？
（1）要有好的團隊。
核心團隊（包括顧問團和創業導師）需要擁有公司發展的各種特殊技能和資源，包括產品和工藝開發、法規事務、質量管理、銷售和市場、臨床事務、知識產權、融資與財務等。團隊成員應當具有高效合作以及溝通能力，能夠有效管理和執行項目，有家庭的支持並能夠長期全身心投入，有較高的情商和個人品德，有思辨能力和靈活性。
（2）要有好的技術和市場。
產品需要以獨特明晰的技術方案去解決確切存在的問題，最終需要獲得更好的臨床數據以及更低的成本來支持。一個成功的產品往往處於巨大的潛在市場，在同類競爭中具有領先優勢，同時可以進入醫保支付系統。創業者需要事先做好細緻調查，問詢醫生、護士、病人、同行、投資人、家人朋友等，確定當前產品未能解決的痛點。許多公司走向失敗，因為他們提供的解決方案並不是市場所需。
（3）資金是關鍵。
早期應該優先爭取各種 「免費」資源，比如創業大賽獎金、政府及私人機構資助、政策扶持等等；同時積極申請其他資金來源（比如天使基金、私募基金、眾籌基金、風險基金等）支持公司下一步發展。資金的合理規劃也很重要，需要領導層對於醫械開發的基本流程和所需資源有充分透徹的掌握。
（4）注意知識產權保護。
及時申請專利保護，這對於目前美國專利審批優先考慮申請時間（而非發明時間）的政策尤為重要；還有嚴格保護知識產權的其他方面比如商業秘密和商標。在公司運營期間，注意制定和實行競業協定、保密協定和相關道德守則。
（5）深刻理解並靈活執行監管/審批程序。
在醫械行業，質量管理體系和合規性就是生命線。初創醫械公司要處理好的五個方面：設計歷史文件（設計控制、產品用戶需求、設計計劃、設計輸入）；審批策略；風險管理；供應商關係；文件控制。
從第一天開始就引入法規事務專員，讓一切研發工作在符合監管程序的正確軌道上，觸犯監管紅線的代價是高昂的。項目一旦啟動，進展可能很快，建立完善的質量管理體系從長遠看將節省時間和成本。質管體系要符合公司大小，實際需要和公司人手等實際情況。如果太過全面，公司將無法達到要求而失敗。
（6）產品進入醫保支付系統至關重要。
管理層需要對醫院，醫保公司（支付者），和醫生三者間經濟關係的複雜性有深刻的了解。天使輪和早期投資者希望看到大體明確的商業計劃，而成長期的投資者不願冒更大的風險，必須看到確定可行的醫保支付計劃。
（7）合理使用外部資源（外包）。
對於自己不擅長的方面，儘早尋求外部幫助，不要花時間去探索。外包合作夥伴應該有所有必須的經驗、知識和技能，以完成預定的職能任務；創業者必須在決定合作前作細緻的調查，以避免將來陷入僵局或困境。外包未必意味著失去對技術的掌控。而且外包可以帶來意料之外的好處：有些外包公司會形成戰略夥伴關係，如果看好公司前景，甚至會提供資金共同打造平台，並提供自身的特長促使成功。
（9）不可忽略其他一些因素，比如醫械法規政策的改變、股權設計和分配、退出機制和時機的選擇、消毒程序、臨床培訓等等。這些貌似微小的細節，最後可能決定整個項目的成敗。
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結語
初創企業是美國醫械創新的的重要源頭。一個成功的醫械初創公司取決於諸多方面的因素，包括團隊、技術、市場、知識產權、合規性、資金、時間、合作夥伴、醫保支付等等。對於創業團隊，從一開始就應該對這些因素進行規劃並不斷完善。對於投資方，在這些重要方面對醫械公司的考察，將有利於做出明智的投資決策。
參考資料：
https://www.medicaldesignandoutsourcing.com/medical-device-startups-secrets-success/
https://www.slideshare.net/dickson/critical-success-factors-for-a-medical-device-company
https://www.medicaldesignandoutsourcing.com/everything-ever-wanted-know-starting-medical-device-company/
https://www.saul.com/sites/default/files/sites/default/files/documents/MedDevice031314_speakerbio.PDF
https://www.cathlabdigest.com/articles/The-Key-Successfully-Starting-a-Medical-Technology-Company
本期作者：周永華
浙江大學學士，上海交大碩士，馬薩諸塞大學羅威爾分校博士。曾在美國Innovia LLC（初創醫械公司）和科騰聚合物公司任職高級研發人員。目前自主創立Elastable Technologies LLC，專註醫用彈性材料及相關醫械的開發。
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