維耐托克Venclexta使用說明

最新 06-13

基本信息

Venclexta是第一個被FDA-批准治療靶向B-細胞淋巴瘤2(BCL-2)蛋白抑製劑。FDA的藥品評價和研究中心中血液學和腫瘤室主任Richard Pazdur 說：「這些患者現有一種新的Venclexta藥物選擇，抑制涉及保持腫瘤細胞存活蛋白的靶向治療，」「對某些用其他治療沒有有利結局的CLL有患者，Venclexta對他們的特殊情況可能提供一個新選擇。」 Venclexta獲FDA突破性治療，優先審評，加速批准和孤兒藥物。

商品名：Venclexta

藥品名：Venetoclax (ABT-199, GDC-0199)

批准日期：2016年4月11日。

靶點：Bcl-2

分子量：868.44

CAS號：1257044-40-8

化學式：C45H50ClN7O7S

分子結構：

【適應症和用途】

Venclexta是一種BCL-2抑製劑，治療攜帶17p刪除突變（del 17p）以及之前已接受至少一種療法的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者。

【劑型和規格】

片劑：10 mg，50 mg，100 mg。

完整處方資料

1、適應證和用途

VENCLEXTA 適用為有慢性淋巴細胞性白血病(CLL)通過一種FDA批准測試檢測到有17p缺失患者的治療，患者曽接受至少一種以前治療。

這個適應證是在加速批准下根據總體反應率被批准[見臨床研究(14)]。對這個適應證的繼續批准可能取決於在驗證性試驗中確證和臨床獲益的描述。

2、劑量和給藥方法

2.1 患者選擇

根據在血標本中存在17p缺失選擇用VENCLEXTA治療的複發或難治的CLL患者[見適應證和用途(1)和臨床研究(14)]。

2.2 推薦劑量

評估腫瘤溶解綜合證(TLS)風險的水平患者-特異性因子和提供VENCLEXTA的首次劑量前預防性水化和抗-高尿酸血症藥物至患者以減低TLS的風險[見劑量和給藥方法(2.3)和警告和注意事項(5.1)]。按照一個每周啟動給葯時間表歷時5周給予推薦的每天400 mg劑量如表1內所示給予VENCLEXTA劑量。5-周啟動給葯時間表被設計以逐漸地減小腫瘤負荷(debulk)和減低腫瘤溶解綜合證(TLS)的風險

指導患者在每天的約相同時間與一餐和水服用VENCLEXTA片。VENCLEXTA片應被整吞和吞咽前不要咀嚼，壓碎，或破壞。

開始包裝提供按照啟動給葯時間表頭4周的VENCLEXTA。一旦啟動階段完成，利用在瓶中提供的100 mg片實現400 mg劑量[見如何供應/貯存和處置(16)]。

VENCLEXTA應被口服每天1次直至觀察到疾病進展或不可接受的毒性。

2.3 對腫瘤溶解綜合證(TLS)風險評估和預防

VENCLEXTA可致腫瘤迅速減小和因此在初始5周啟動階段具有TLS風險。在血液化學變化與TLS一致，可能早在首次劑量VENCLEXTA後和在每次劑量增加後6至8小時發生需要及時處理。

腫瘤溶解綜合證(TLS)的風險是基於多種因子的連續，包括腫瘤負荷和合併症。進行腫瘤負荷評估，包括放射影像學評價(如，CT掃描)，評估血液化學(鉀，尿酸，磷，鈣，和肌酐)在所有患者和治療用VENCLEXTA開始前糾正預先存在的異常。腎功能減低(肌酐清除率[CrCl]

下面表2描述建議的腫瘤溶解綜合證(TLS)預防和監視VENCLEXTA治療期間根據來自臨床數據腫瘤負荷確定。

2.4 根據毒性劑量修飾

為毒性中斷給葯或減低劑量。對血液學和與VENCLEXTA相關其他毒性劑量修飾見表3，和表4對劑量。對啟動階段的頭5周期間曽有一個給葯中斷大於1周患者或當在每天劑量400 mg在大於2周時，重新評估腫瘤溶解綜合證(TLS)的風險以確定是否需要用減低劑量再次開始(如，啟動時間表劑量的所有或有些水平)[見劑量和給藥方法(2.2，2.3)]。

2.5 為與CYP3A和P-gp抑製劑使用劑量修飾

在開始和啟動階段時禁忌VENCLEXTA與強CYP3A抑製劑同時使用。VENCLEXTA與強CYP3A抑製劑的同時使用增加venetoclax暴露(即，Cmax和AUC)和在開始和啟動階段時對腫瘤溶解綜合證(TLS)可能風險增加[見禁忌證(4)]。對已完成啟動階段和是用一個VENCLEXTA穩定每天劑量患者，當必須同時地使用強CYP3A抑製劑減低VENCLEXTA劑量至少75%。

避免VENCLEXTA與中度CYP3A抑製劑或P-gp抑製劑的同時使用。考慮另外治療。如必須使用一個中度CYP3A抑製劑或一個P-gp抑製劑，減低VENCLEXTA劑量至少50%。這些患者更嚴密監視毒性體征[見劑量和給藥方法(2.4)]。

抑製劑終止後2至3天恢復開始CYP3A抑製劑或P-gp抑製劑前使用的VENCLEXTA劑量[見劑量和給藥方法(2.4)和藥物相互作用(7.1)]。

在表5中總結為處理藥物-藥物相互作用的推薦。

2.6 缺失劑量

如患者缺失一劑VENCLEXTA在尋常服用時間8小時內，患者應儘可能馬上服用缺失劑量和恢復正常是每天1次給葯時間表。如某患者缺失一劑超過8小時，患者不應服用缺失劑量和應恢復尋常給葯時間表下一天。

如患者給葯後嘔吐，在該天不服用另外劑量。應在尋常時間服用下一次處方劑量。

3 劑型和規格

4 禁忌證

VENCLEXTA在開始和啟動階段時禁忌與強CYP3A抑製劑同時使用[見劑量和給藥方法(2.5)和藥物相互作用(7.1)]。

5 警告和注意事項

5.1 腫瘤溶解綜合證

在以前治療過有高腫瘤負荷CLL患者當用VENCLEXTA治療時曽發生腫瘤溶解綜合證，包括致命性事件和腎衰竭需要透析[見不良反應(6.1)]。

VENCLEXTA可致腫瘤中迅速減小和因此在初始5周啟動階段具有對腫瘤溶解綜合證(TLS)風險。在血液化學中變化與需要及時處理的TLS變化一致，在VENCLEXTA的首次劑量後和在每次劑量增加後早至6至8小時可能發生。

腫瘤溶解綜合證(TLS)的風險是一種基於多種因素連續，包括腫瘤負荷(見表2)和合併症。減低腎功能(CrCl

VENCLEXTA與強或中度CYP3A抑製劑和P-gp抑製劑的同時使用增加venetoclax暴露，可能增加在開始和啟動階段時TLS的風險和可能需要VENCLEXTA劑量調整[見劑量和給藥方法(2.5)和藥物相互作用(7.1)]。

5.2 中性粒細胞減少

用VENCLEXTA治療患者41%(98/240)發生3或4級中性粒細胞減少[見不良反應(6.1)]。治療階段自始至終監視完全血細胞計數。對嚴重中性粒細胞減少中斷給葯或減低劑量。考慮支持性措施包括對感染徵象抗微生物藥物和使用生長因子(如，G-CSF)[見劑量和給藥方法(2.4)]。

5.3 免疫接種

用VENCLEXTA治療前，期間或後不要給予減毒活疫苗直至B-細胞發生恢復。尚未研究VENCLEXTA治療期間或後用減毒活疫苗免疫接種的安全性和療效。忠告患者疫苗接種可能較低有效。

5.4 胚胎-胎兒毒性

根據其作用機制和動物中發現，當給予一位妊娠婦女VENCLEXTA可能致胚胎-胎兒危害。在小鼠中進行一項胚胎-胎兒研究，給予venetoclax至妊娠動物在暴露等同於患者在推薦劑量400 mg每天觀察到暴露導致植入後丟失和減低胎兒體重。在妊娠婦女中使用VENCLEXTA沒有適當和對照良好的研究。忠告生殖潛能女性在治療期間避免妊娠。如妊娠期間使用VENCLEXTA或當服用VENCLEXTA時患者成為妊娠，患者應告知對胎兒潛在危害[見特殊人群中使用(8.1)]。

6 不良反應

在說明書其他節中更詳細討論以下嚴重不良事件：

●腫瘤溶解綜合證[見警告和注意事項(5.1)]

●中性粒細胞減少[見警告和注意事項(5.2)]

因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種葯臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

6.1 臨床試驗經驗

單葯VENCLEXTA在400 mg推薦的每天劑量一個劑量啟動時間表後的安全性是根據240例有以前治療過CLL患者來自兩項2期試驗和一項1期試驗的合併數據。在合併數據組中，中位年齡為66歲(範圍：29至85歲)，95%為白種人，和69%為男性。以前治療的中位數為3(範圍：1至12)，在數據分析時用VENCLEXTA治療的中位時間為約10.3個月(範圍：0至34.1個月)。約46%患者接受VENCLEXTA共超過48周。

任何級別最常見不良反應(≥20%)為中性粒細胞減少，腹瀉，噁心，貧血，上呼吸道感染，血小板減少，和疲乏。

在43.8%患者報道嚴重不良反應。最頻嚴重不良反應(≥2%)為肺炎，發熱性中性粒細胞減少，發熱，自身免疫溶血性貧血(AIHA)，貧血，和TLS。

在8.3%患者發生終止由於不良反應。最頻不良反應導致藥物終止為血小板減少和AIHA。

在9.6%患者由於發生不良反應調整劑量。最頻不良反應導致劑量調整為中性粒細胞減少，發熱性中性粒細胞減少，和血小板減少。

在表7展示有以前治療過CLL用單葯VENCLEXTA三項試驗中患者報道的不良反應。

腫瘤溶解綜合證(TLS)

當開始VENCLEXTA腫瘤溶解綜合證是一個被鑒定的重要風險。在初始1期劑量發現試驗，它有較短的(2-3周)啟動階段和較高的開始劑量，TLS的發生率為12%(9/77：4例實驗室TLS，5例臨床TLS)，包括2例致命性事件和急性腎衰的3事件，1例需要透析。

給藥方案的修訂和修改至預防和監視措施後TLS的風險被減低[見劑量和給藥方法(2.2，2.3)]. 在venetoclax臨床試驗中，有任何可測量的淋巴結 ≥10 cm患者或有一個淋巴細胞絕對數 ≥25 × 109/L和任何可測量的淋巴結 ≥5 cm兩者的患者被住院至能夠更強化水化和給藥頭一天監視20 mg和50 mg啟動階段。

在66例有CLL患者開始用一個每天劑量20 mg和歷時5周增加至一個每天劑量400 mg，TLS的發生率為6%。所有事件或符合實驗室TLS標準(實驗室異常符合 ≥2 的以下彼此的24小時內：鉀 >6 mmol/L，尿酸 >476 μmol/L，鈣 1.5 mmol/L)；或被報道為TLS 事件。事件發生在患者有一個淋巴結(s) ≥5 cm或淋巴細胞絕對數 ≥25 x 109/L。在這些患者中未觀察到TLS有臨床後果例如急性腎衰，心臟心律失常或猝死和/或癲癇發作。所有患者有CrCl ≥50 mL/min。

在表8中展示在66例有CLL患者遵循劑量啟動時間表和TLS預防措施觀察到的相關於TLS實驗室異常。

7 藥物相互作用

7.1 其他藥物對VENCLEXTA的影響

Venetoclax是主要被CYP3A4/5代謝。

強CYP3A抑製劑

在開始和啟動階段期間禁忌VENCLEXTA與強CYP3A抑製劑的同時使用(如，酮康唑[ketoconazole]，考尼伐坦[conivaptan]，克拉黴素[clarithromycin]，茚地那韋[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，洛匹那韋[lopinavir]，利托那韋[ritonavir]，特拉匹韋[telaprevir]，泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]) [見禁忌證(4)和臨床藥理學(12.3)]。

對已完成啟動階段患者和是用一個VENCLEXTA的穩定每天劑量，當同時地與強CYP3A抑製劑使用時減低VENCLEXTA劑量至少75%。抑製劑的終止後2至3天恢復CYP3A抑製劑開始前VENCLEXTA使用劑量[見劑量和給藥方法(2.4，2.5)和臨床藥理學(12.3)]。

酮康唑的共同給葯增加venetoclax Cmax至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

中度CYP3A抑製劑和P-gp抑製劑

避免中度CYP3A抑製劑(如，紅霉素[erythromycin]，環丙沙星[ciprofloxacin]，地爾硫卓[diltiazem]，決奈達隆[dronedarone]，氟康唑[fluconazole]，維拉帕米[verapamil])或P-gp抑製劑(如，胺碘酮[amiodarone]，阿奇黴素[azithromycin]，卡托普利[captopril]，卡維地洛[carvedilol]，環孢黴素[cyclosporine]，非洛地平[felodipine]，槲皮素[quercetin]，奎尼丁[quinidine]，雷諾嗪[ranolazine]，替卡格雷[ticagrelor])與VENCLEXTA的同時使用。考慮另外治療。如必須用一種中度CYP3A抑製劑或一種P-gp抑製劑，減低VENCLEXTA劑量至少50%。更緊密地監視患者VENCLEXTA毒性的徵象[見劑量和給藥方法(2.4，2.5)和臨床藥理學(12.3)]。

抑製劑終止後2至3天恢復VENCLEXTA劑量使用開始CYP3A抑製劑或P-gp抑製劑前的劑量[見劑量和給藥方法(2.5)和臨床藥理學(12.3)]。

用VENCLEXTA治療期間避免柚子產品，塞維利亞橙子，和楊桃，因為它們含CYP3A的抑製劑。

單劑量利福平[rifampin]的共同給葯，一種P-gp抑製劑，增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

CYP3A誘導劑

避免VENCLEXTA與強CYP3A誘導劑的同時使用(如，卡馬西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，利福平，聖約翰草[St. John』s wort])或中度CYP3A誘導劑(如，波生坦[bosentan]，依非韋倫[efavirenz]，依曲韋林[etravirine]，莫達非尼[modafinil]，奈夫西林[nafcillin])。考慮有較低CYP3A誘導作用另外治療[見臨床藥理學(12.3)]。

利福平多次給葯的共同給葯，一種強CYP3A誘導劑，減低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

7.2 VENCLEXTA對其他藥物的影響

華法林[Warfarin]

在健康受試者中一項藥物-藥物相互作用研究，給予一個單劑量venetoclax與華法林導致R-華法林和S-華法林Cmax和AUC ∞增加18%至28%。因為venetoclax是不給葯至穩態，建議在接受華法林患者中嚴密監視國際歸一化比值(INR)。

P-gp底物

體外數據提示venetoclax在治療劑量水平在腸道中對P-gp底物有潛在的抑制作用。因此，應避免VENCLEXTA與狹窄治療指數P-gp底物的共同給葯(如，地高辛[digoxin]，依維莫司[everolimus]，和西羅莫司[sirolimus])。如必須使用一個狹窄治療指數P-gp底物，它應在VENCLEXTA至少6小時前使用。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

風險總結

在妊娠婦女中沒有可得到的人VENCLEXTA使用數據。根據在小鼠中觀察的毒性，當VENCLEXTA給予妊娠婦女可能致胎兒危害。在小鼠中，在根據AUC在推薦人臨床劑量400 mg每天暴露1.2倍時venetoclax是胎兒毒性。如妊娠期間使用VENCLEXTA或如患者成為妊娠當服用VENCLEXTA，患者應被告知對胎兒潛在風險/

在美國一般人群主要出生缺陷的背景風險是2%至4%和和臨床認可妊娠流產是15%至20%。

數據

動物數據

在胚胎-胎兒發育研究中，venetoclax在器官形成期被給予至妊娠小鼠和兔。在小鼠中，在150 mg/kg/day(母體暴露在推薦劑量400 mg每天人AUC暴露約1.2倍)venetoclax是伴隨植入後丟失增加和胎鼠體重減低。或小鼠或兔未觀察到致畸胎作用。

8.2 哺乳

風險總結

沒有關於VENCLEXTA在人乳汁中存在， VENCLEXTA對哺乳餵養兒童的影響，或VENCLEXTA對乳汁生產影響的數據。因為許多藥物被排泄在人乳汁中和因為哺乳餵養嬰兒來自在VENCLEXTA嚴重不良反應潛能是不知道，忠告哺乳婦女用VENCLEXTA治療期間終止哺乳餵養。

8.3 生殖潛能女性和男性

VENCLEXTA可能致胎兒危害[見警告和注意事項(5.4)和特殊人群中使用(8.1)]。

妊娠測試

生殖潛能女性VENCLEXTA的開始前應進行妊娠測試[見特殊人群中使用(8.1)]。

避孕

忠告生殖潛能女性用VENCLEXTA治療期間和末次劑量後共至少30天使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.1)]。

不孕不育

根據動物中發現，男性生育力可能被用VENCLEXTA治療受損[見非臨床毒理學(13.1)]。

8.4 兒童使用

尚未在兒童患者中確定安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在106例有以前治療過CLL有17p缺失被評價療效患者中，57%為≥65歲和17%為≥75歲。

來自三項對安全性評價開放試驗240例有以前治療過CLL患者中58%為≥65歲和17%為≥75歲。

未觀察到老年和較年輕患者間安全性和有效性總體差別。

8.6 腎受損

有減低的腎功能(CrCl

未曽在有腎受損受試者進行特異性臨床試驗。在尿中檢測到低於0.1%的放射性VENCLEXTA劑量。根據群體葯代動力學分析的結果對有輕度或中度腎受損(CrCl ≥30 mL/min)患者無需劑量調整[見臨床藥理學(12.3)]。對有嚴重腎受損患者(CrCl

8.7 肝受損

在有肝受損受試者中未曽進行特異性臨床試驗，但是人質量平衡研究顯示venetoclax進行肝消除。雖然根據群體葯代動力學分析的結果在有輕度或中度肝受損患者無劑量調整建議[見臨床藥理學(12.3)]，在有中度肝受損患者中觀察到不良事件增加的趨勢：開始期間和劑量啟動階段更緊密監視這些患者毒性徵象。對有嚴重肝受損患者還沒有確定一個推薦劑量。

10 藥物過量

對VENCLEXTA沒有特異性抗毒藥。對經受過量患者，嚴密監視和提供適當支持治療：啟動階段時中斷VENCLEXTA和監視仔細地對TLS體征和癥狀與其他毒性一起[見劑量和給藥方法(2.3，2.4)]。根據venetoclax大分布容積和廣泛蛋白結合，透析可能不導致顯著去除venetoclax。

11 一般描述

Venetoclax是一種BCL-2蛋白選擇性抑製劑。是淡黃至暗黃色固體有經驗式C45H50ClN7O7S和分子量868.44，Venetoclax有非常低水溶性。Venetoclax在化學上被描述為4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-(sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide)和有以下化學結構：

為口服給葯VENCLEXTA片被供應為淡黃或米色片含10，50，或100 mg venetoclax作為活性成分。每片還含以下無活性成分：共聚維酮，膠體二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂醯富馬酸鈉，和磷酸氫鈣。此外，10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化鐵黃，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化鈦。50 mg包衣片也包括以下：氧化鐵黃，氧化鐵紅，氧化鐵黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化鈦。每片一側被凹陷有「V」和另一側相應於片強度的「10」，「50」或「100」。

12 臨床藥理學

12.1 作用機制

Venetoclax是BCL-2，一種抗凋亡蛋白的選擇性和一種口服生物可利用小-分子抑製劑。曽證實在CLL細胞中BCL-2的過表達，它介導腫瘤細胞生存和被伴隨對化療抗力。Venetoclax通過與BCL-2蛋白直接結合幫助恢復凋亡過程，取代促凋亡蛋白像BIM，觸發線粒體外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非臨床研究中，venetoclax曽顯示對過表達BCL-2腫瘤細胞細胞毒活性。

12.2 藥效動力學

心臟電生理學

在一項開放，單臂研究在176例有以前治療過血液學惡性病患者評價VENCLEXTA的多次劑量至1200 mg每天1次對QTc間期的影響。VENCLEXTA對QTc間期(即，> 20 ms)無大影響和venetoclax暴露和在QTc 間期變化間沒有相互關係。

12.3 葯代動力學

吸收

在進食條件下多次口服後，在給葯後5-8小時達到venetoclax最高濃度。在跨越劑量範圍150-800 mg Venetoclax的穩態AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐條件下，在每天1次400 mg劑量venetoclax均數(± 標準差)穩態Cmax為2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24為32.8 ± 16.9 μg?h/mL。

食物影響

與空腹條件比較，與一個低-脂肪餐給葯增加venetoclax暴露約3.4-倍和與一個高-脂肪餐給葯增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。Venetoclax應與餐給予[見劑量和給藥方法(2.2)]。

分布

Venetoclax是與人血漿蛋白高度結合跨越濃度範圍1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血漿中非結合分量

消除

Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值為約26小時。Venetoclax的葯代動力學不隨時間變化。

代謝

體外研究顯示venetoclax是主要被CYP3A4/5代謝。M27被鑒定為血漿中主要代謝物對BCL-2有抑製劑性活性在體外是比venetoclax至少較低58-倍。

排泄

放射性標記[14C]-venetoclax單次口服給予200 mg劑量至健康受試者後，在9天內在糞中回收>99.9%的劑量和

特殊人群

年齡，種族，性別，和體重

根據群體葯代動力學分析，年齡，種族，性別，和體重對venetoclax清除沒有臨床意義影響。

腎受損

根據一項群體葯代動力學分析包括211例有輕腎受損受試者(CrCl ≥60和

肝受損

根據一項群體葯代動力學分析包括69例有輕肝受損受試者，7例有中度肝受損受試者和429例有正常肝功能受試者，在有輕度和中度肝受損和正常肝功能受試者中venetoclax暴露相似。在分析中使用美國癌症研究所器官功能失調工作組對肝受損標準。輕度肝受損被定義為正常總膽紅素和天冬氨酸轉氨酶(AST) > 正常上限(ULN)或總膽紅素>1.0至1.5倍ULN，中度肝受損為總膽紅素>1.5至3.0倍ULN，和嚴重肝受損為總膽紅素 >3.0倍ULN。尚未在有嚴重肝受損受試者中研究venetoclax的葯代動力學[見特殊人群中使用(8.7)]『

藥物相互作用

酮康唑

在11例以前治療過NHL患者共同給予400 mg每天1次酮康唑，一種強CYP3A，P-gp和BCRP抑製劑，共7天增加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍[見藥物相互作用(7.1)]。

利福平多次給葯

在10例健康受試者中與600 mg每天1次利福平的共同給葯，一種強CYP3A誘導劑，共13天減低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%[見藥物相互作用(7.1)]。

利福平單劑量給葯

在11例健康受試者中與600 mg單劑量利福平的共同給葯，一種OATP1B1/1B3和P-gp抑製劑，增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%[見藥物相互作用(7.1)]。

胃酸減低藥物

根據群體葯代動力學分析，胃酸減低藥物(如，質子泵抑製劑，H2-受體拮抗劑，抗酸葯)不影響venetoclax生物利用度。

華法林

在三例健康受試者一項藥物-藥物相互作用研究，給予單次400 mg劑量的venetoclax與5 mg 華法林導致R-華法林和S-華法林增加Cmax和AUC ∞18%至28% [見藥物相互作用(7.2)]。

體外研究

體外研究表明venetoclax在臨床上相關濃度不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4一個抑製劑或誘導劑。在體外Venetoclax是CYP2C8，CYP2C9,和UGT1A1一個弱抑製劑，但由於高血漿蛋白結合預計不致臨床上相關抑制作用。Venetoclax不是UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7的一個抑製劑。

在體外Venetoclax是一個P-gp和BCRP底物以及一個P-gp和BCRP抑製劑和弱OATP1B1抑製劑。為避免在胃腸道中潛在的相互作用，應避免狹窄治療指數P-gp底物例如地高辛與VENCLEXTA的共同給葯。如必須使用一種狹窄治療指數P-gp底物，它應在VENCLEXTA前至少6小時使用。Venetoclax在臨床上相關濃度預計不抑制OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2K。

13 非臨床毒理學

13.1 癌發生，突變發生，生育力受損

未曾用venetoclax進行致癌性研究。

在一項體外細菌致突變性(Ames)試驗Venetoclax不是致突變性，在一個體外染色體畸變試驗利用人外周血淋巴細胞不誘發數字或結構畸變，和在一項體內小鼠骨髓微核試驗在劑量至835 mg/kg不是致染色體斷裂。M27代謝物是陰性對在體外Ames和染色體畸變試驗對遺傳毒性活性。

在雄性和雌性小鼠進行生育力和早期胚胎髮育研究。這些研究評價交配，受精，和胚胎髮育至植入。Venetoclax對動情周期，交配，生育力，黃體，子宮植入物或或胚胎每窩在劑量至600 mg/kg/day沒有影響。但是，根據在犬中在暴露低至在推薦劑量人AUC暴露0.5倍時觀察到睾丸毒性(生殖細胞丟失)存在人男性生育力風險。

13.2 動物毒理學和/或藥理學

在犬中，venetoclax致在各種組織中單-細胞壞死，包括膀胱，胰腺外分泌，和胃與無組織的完整性破壞或器官功能失調的證據：這些發現在大小是小至輕度。一個4-周給葯階段後和隨後4-周恢復期，在有些組織中小單-細胞壞死是仍然存在和未曽評估給葯或恢復的更長階段後的可逆性。

此外，在犬中每天給葯約3個月後，vvenetoclax導致由於黑色素的丟失被毛逐漸變成白色。

14 臨床研究

在106例有CLL有17p缺失曽接受至少一次以前治療患者的一項開放，單臂，多中心臨床試驗確定VENCLEXTA的療效。在研究中，利用Vysis CLL FISH探針藥盒，它被FDA批准為VENCLEXTA治療選擇患者確證來自患者外周血標本中17p缺失。患者接受VENCLEXTA通過一個每周啟動時間表開始在20 mg和上升至50 mg，100 mg，200 mg和最終400 mg每天1次。患者繼續接受400 mg的VENCLEXTA口服每天1次直至疾病進展或不能接受的毒性。

VENCLEXTA的療效是由一個獨立審評委員會(IRC)利用國際工作組對慢性淋巴細胞性白血病(IWCLL)更新的美國國立癌症研究所-承辦的工作組(NCI-WG)指導原則(2008)評價的總體反應率(ORR)。

表9總結的研究人群基線人口統計指標和疾病特徵。

在評價時用治療中位時間為12.1個月(範圍：0至21.5個月)。在表10中顯示療效結果。

至首次反應中位時間為0.8個月(範圍：0.1至8.1個月)。在中位隨訪約12個月尚未達到反應中位時間(DOR)。DOR的範圍從2.9至19.0+個月。

對用VENCLEXTA治療後實現CR或CRi患者評價外周血和骨髓中最小殘留疾病(MRD)。上述患者中3%(3/106)為在外周血和骨髓MRD陰性(低於一個CLL細胞每104白細胞)。

16 如何供應/貯存和處置

VENCLEXTA是如下發放：

VENCLEXTA 10 mg膜包衣片是圓，雙凸形，一側凹陷有「V」和另一側「10」。

VENCLEXTA 50 mg膜包衣片是橢園形，雙凸形，一側米色凹陷有「V」和另一側「50」。

VENCLEXTA 100 mg膜包衣片橢園形，雙凸形，一側凹陷有「V」和另一側「100」。

貯存在或低於86°F(30°C)。

17 患者諮詢資料

忠告患者閱讀FDA-批准的患者說明書(用藥指南)。

● 腫瘤溶解綜合證(TLS)

忠告患者潛在TLS的風險，尤其是在治療開始和啟動階段時，和立即報告伴隨這個事件任何體征和癥狀(發熱，畏寒，噁心，嘔吐，混亂，氣短，癲癇，不規側心跳，暗或雲霧尿，不尋常疲倦，肌痛，和/或關節不適)至其醫生為評價[見警告和注意事項(5.1)]。

忠告患者當服用VENCLEXTA每天被適當地水化以減低TLS的風險。推薦的容積是6至8玻璃杯(總共約56盎司)水每天。患者在首次劑量前2天和當天和每次劑量增加時開始飲水。[見劑量和給藥方法(2.3)]。

忠告患者保持按時間表約定的約會血液工作或其他實驗室測試的重要性[見劑量和給藥方法(2.3)]。

忠告患者可能需要在有醫生時服用VENCLEXTA讓醫生監視TLS。

●中性粒細胞減少

忠告患者如他們發生髮熱或感染的任何體征立即聯繫他們的醫生。忠告患者需要定期監視血細胞計數[見警告和注意事項(5.2)]。

●藥物相互作用

忠告患者用VENCLEXTA治療期間避免消費柚子產品，塞維利亞橙子，或楊桃。忠告患者VENCLEXTA可能與某些藥物作用：因此，忠告患者告知其醫生使用任何處方葯，非處方葯，維生素和草藥產品[見禁忌證(4)和藥物相互作用(7.1)]。

●免疫接種

忠告患者免用活疫苗免疫接種因為用VENCLEXTA治療期間它們可能不安全或有效[見警告和注意事項(5.3)]。

●妊娠和哺乳

忠告婦女對胎兒潛在風險和用VENCLEXTA治療期間避免妊娠。忠告生殖潛能女性患者治療期間和治療完成後共至少30天使用有效避孕。忠告女性用VENCLEXTA治療期間如她們成為妊娠，或如懷疑妊娠聯繫她們的醫生。還忠告患者當服用VENCLEXTA時不要哺乳餵養[見警告和注意事項(5.4),和特殊人群中使用(8.1，8.2,和8.3)]。

● 男性不育症

忠告患者不育的可能性和對男性生育潛能精子庫的可能使用[見特殊人群中使用(8.3)]。

對服用VENCLEXTA指導

忠告患者服用VENCLEXTA嚴格如處方和不改變它們的劑量或停止服用VENCLEXTA除非他們被他們的醫生告知這樣做。忠告患者服用VENCLEXTA口服每天1次，在每天約相同時間，按照他們的醫生指導和藥片應與餐和水被整吞沒有被咀嚼，壓碎，或破壞[見劑量和給藥方法(2.2)]。

忠告患者保持VENCLEXTA在原始包裝治療的頭4周期間,和不要轉移片至不同容器。

忠告患者that 如一劑VENCLEXTA被缺失小於8小時，馬上服用缺失劑量和服用下一次劑量如同尋常。如一劑VENCLEXTA被缺失超過8小時，忠告患者等待和在尋常時間服用下一次劑量[見劑量和給藥方法(2.6)]。