前列腺癌骨轉移：Ra-223

前列腺癌是男性最常見的非皮膚癌。一般來說，局限性前列腺癌患者的10年生存率很高，許多患者可以治癒。然而，罹患去勢抵抗性前列腺癌的男性患者，在經過大量的強化治療以後，依然效果不佳，而研究前列腺癌如何轉移至骨骼是推進治療發展的關鍵。

>>>>去勢抵抗性前列腺癌的骨微環境，腫瘤進展和轉移

前列腺癌細胞優先選擇富含成骨細胞的骨骼區域。前列腺癌細胞與骨中成骨細胞之間的物理接觸破壞了骨結構，並且由前列腺癌細胞和成骨細胞形成了相互增強的生長周期。缺氧是轉移的主要驅動因素，骨缺氧環境誘導缺氧誘導因子（HIF）-1的表達。HIF-1調節糖酵解酶，葡萄糖轉運蛋白和血管內皮生長因子（VEGF）的表達。體外研究表明，HIF-1α增強人前列腺癌細胞的侵襲性，增加MMP-2和組織蛋白酶D的表達，二者都參與細胞遷移和侵襲。

人們普遍認為，前列腺癌骨轉移是腫瘤細胞與骨微環境之間相互作用引起的特定「種子和土壤」假說的典型例子。這種雙室模型假設骨內的腫瘤與間質細胞間隙（破骨細胞，成骨細胞T細胞，內皮細胞）之間發生相互作用。與許多其他實體瘤的不同，去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的骨轉移在表型上呈現成骨性而非溶骨性，其中涉及各種細胞類型中的自分泌和旁分泌因素，形成驅動轉移性生長的惡性循環。

已知鐳會破壞組織，因此可用於癌症治療，且鐳的行為與鈣相似，與骨中的羥基磷灰石結合。Ra-223主要釋放α顆粒，其顆粒穿透力較差，可被一張紙屏蔽。小鼠的臨床前研究表明，Ra-223的腸胃外給葯時主要在骨組織（股骨和顱骨）中並且優先在成骨細胞活性增加的位點積聚，並且在軟組織（大腸和小腸和脾臟）中存在一些沉積。這些結果意味著來自Ra-223衰變的大部分能量可以預期保持在骨組織內並緊鄰骨表面。

在荷瘤小鼠中的其他研究表明，大部分Ra-223積聚發生在骨中，在腎，腸和脾中存在一些沉積。在骨內，大部分Ra-223沉積發生在成骨細胞活性增加的部位。Ra-223沒有在腫瘤細胞內累積，而是沿著相應的骨表面積累。小鼠的任一細胞系的小鼠內注射都可以建立模擬骨轉移的腫瘤。根據血清PSA水平給予小鼠Ra-223，並進行分析以確定治療對幾種骨和腫瘤參數的影響。研究顯示Ra-223減少成骨細胞的骨生長，同時保持骨骼結構和骨量。此外，Ra-223降低了血清PSA水平，減少了腫瘤體積和骨代謝標誌物。在腫瘤病變內的成骨細胞和破骨細胞中也檢測到雙鏈DNA斷裂。這些結果表明Ra-223作用的雙重機制抑制腫瘤生長和鄰近腫瘤灶的病理性新骨形成。

放射一直是骨轉移的主要治療手段。前列腺癌外放射治療（EBRT）可緩解疼痛，但可損傷健康組織和腫瘤組織。如前所述，Ra-223是一個α發射體。這些放射性藥物幾乎不引起骨髓抑制。

臨床數據表明，除了去勢抵抗性前列腺癌對骨轉移的影響外，Ra-223還有助於提高生存期望。試驗結果顯示，無論先前用多西紫杉醇化療治療，Ra-223均可改善前列腺癌患者的生存期望。此外，正在進行的臨床試驗的結果顯示，聯合Ra-223與包括阿比特龍在內的其他化療藥物一同治療，對於改善癌症患者預後具有積極作用。

去勢抵抗性前列腺癌中的骨轉移是由促進前列腺癌進展並導致更多骨轉移的因素之間的複雜相互作用引起的。在骨轉移的治療中，Ra-223具有獨特的性質，不僅增強其抑制骨轉移的能力，而且增強其能夠以增強體內抗腫瘤活性從而延長患者生存期望的方式影響骨微環境的能力。鑒於與骨轉移相關的因素得到確認，並且針對這些因素的新葯被認可，預計新的試驗將在前列腺癌患者中測試新葯與Ra-223的組合。我們期待正在進行的試驗結果將有助於確定Ra-223和其它藥物的最佳治療組合和有效治療的順序，並帶給前列腺癌患者治癒希望！

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