站在腫瘤治療最前沿

美國臨床腫瘤學年會（ASCO）於上周在芝加哥落下帷幕，吸引了全球4萬多名科研和臨床專家與會，是本年度最大的腫瘤專業盛會。大會發布了大量突破性的進展，如FDA葯政風向新變化、以腫瘤免疫療法為代表的創新型療法的臨床進展，和中國地區腫瘤前沿進展的更多角色都受到廣泛關注；值得深入總結和回顧。我們將分三期ASCO大會內容，以追蹤腫瘤方面最尖端的醫學，最前沿的進展！

大會概況

美國臨床腫瘤學會（ASCO）成立於1964年，是世界上最大最具影響力的腫瘤專業學術組織，致力於癌症的預防、治療及改善對患者的護理。ASCO在全球100多個國家擁有超過40000名成員，其中三分之一來自美國以外，會員包括腫瘤學領域及其專科之臨床腫瘤科醫師，參與認可的腫瘤學訓練計劃的醫師和醫療專家、腫瘤科護士以及腫瘤科執業醫師等。

2018 年度大會，6 月 1 日至 5 日在美國芝加哥（Chicago） 的 McCormick Place Convention Center 隆重展開。本屆 ASCO 將有超過 6,450 篇研究摘要（Abstract）和 2,515 則研究口頭簡報（Oral Presentation）發表，吸引來自全世界超過 4萬名參與者，包括醫師、學者、專家、媒體等前來共襄盛舉。

大會亮點

「

白宮影響下，FDA藥品審批新動向

PD1/ PD-L1免疫療法新進展

ASCO最大黑馬：泛腫瘤RET抑製劑

CAR-T療法再創新佳

基因診斷：乳腺癌患者有望告別化療

無創血液檢測，助力癌症早篩

IMPACT研究揭示精準治療的優越性

Immutep / lag3-ig

」

1. 白宮影響下， FDA藥品審批新動向

在年會上，FDA戈特利布局長在接受採訪時，對FDA新政加快廉價仿製葯審批一事提出：加快廉價仿製葯的審批，不僅要涉及常規藥品，更要涉及新葯。

(FDA局長 Scott Gottlieb博士在ASCO 2018開幕式的演講 Credit: ASCO)

這一政策是對特朗普總統提出的，由政府推動降低消費者購葯成本這一提議的積極響應。減少新葯替代葯的審批時間，以提高市場競爭力，從而降低壟斷新葯價格。

美國總統 Donald Trump

「企業一旦投入大量資金並即將研發出新葯，在定價時首先要考慮的就是消費者的承受能力。」

「新葯一經投入市場，勢必會造成市場壟斷，但我們也將竭盡全力來打破這一壟斷。」

FDA新風向一經提出，引起了全美乃至全世界的關注。對於醫藥界有什麼影響？讓我們拭目以待！

2. PD1/ PD-L1免疫療法新進展

默克公司的Keytruda（PD-L1阻斷劑）在兩項試驗中都證實可延長肺癌的生存期。

免疫療法一直是癌症治療的熱門話題，PD-1/PD-L1無疑是ASCO一大焦點。默克公司的Keytruda在進行兩項實驗的證實後，坐實了該葯作為一線用藥可延長肺癌患者生存期這一可喜成果。

一項試驗研究了1,274例對PD-L1蛋白檢測呈陽性的晚期非小細胞肺癌患者，並與常規化療做比對。

結果顯示，應用Keytruda的患者平均生存時間為16.7個月，而化療患者為12.1個月。

但Keytruda的治療效果與患者體內PD-L1的水平有關。PD-L1水平高於50％的Keytruda患者的平均生存期為20個月，而化療為12.2個月。

這一里程碑式的新突破，結束了非小細胞癌只能依靠化療治療的時代。

Atezolizumab免疫治療與化療聯用能夠減緩晚期鱗癌的發展（摘要LBA9000）

一項隨機III期臨床試驗的初步結果顯示，在治療晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）時，PD-L1靶向免疫治療atezolizumab（Tecentriq?）與化療聯用，比單純應用化療減少29%的惡變率與致死率。

免疫療法還可應用於多種疾病的治療

值得一提的是，免疫療法除了能夠治療腫瘤以外，還可以用來治療其他疾病，在ASCO開會期間，Nature上發表了一篇免疫療法用於其他疾病治療的文章。

如克隆IgM的天然抗體E06，通過作用於氧化磷脂，減少小鼠動脈粥樣硬化，並延長動脈粥樣硬化小鼠的生存期。

3.ASCO最大黑馬：泛腫瘤RET抑製劑

LOXO可以算是癌症治療界的熱點，最主要的進展應該算是泛腫瘤RET抑製劑，LOXO繼去年TRK抑製劑在TRK陽性患者產生高應答率後，今年公布的RET抑製劑LOXO-292以其效率高，副作用小兩大優點，令LOXO Onco公司躋身出彩行列。

去年ASCO年會上，LOXO的第一款靶向LOXO-101，針對 NTRK融合的17種腫瘤，有效率高達75%。

LOXO-292對RET融合腫瘤治療效果柱狀圖

今年LOXO-292，在帶有RET基因融合的患者中，總體緩解率高達77%（n=78）。其中36位RET基因融合的病例（包括非小細胞肺癌，甲狀腺癌，胰腺癌）觀察其腫瘤控制率高達100%。

LOXO-292的副作用之輕微，同樣令人驚艷。在對82位患者副作用進行統計後發現，三級副作用呼吸困難的發生率僅1%，相當安全。

4. CAR-T療法再創新佳

Celgene更新CAR-T細胞產品JCAR017臨床數據，最佳CR達62%，持久性令人鼓舞。

說到大會亮點，CAR-T當然不得不提，繼去年CAR-T這匹黑馬殺出重圍坐穩年度進展後，今年CAR-T強勁的勁頭依然不可小覷。

Celgene公司對複發/難治性(r/r)侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，以CD19為靶點的4-1BB CAR-T細胞療法lisocabtagene maraleucel(liso-cel; JCAR017) 進行研究。

研究包括來自114名受試者的反應率ORR為75％(76/102)，完全應答率CR為55％(56/102)。

擴大劑量水平範圍後，評估了超過6個月的響應持久性，CR中93％的患者仍保持CR，且Liso-cel對於樣本治療率為99％(132/134)。

麻省總醫院淋巴瘤中心主任

Jeremy Abramson博士

麻省總醫院(MGH)淋巴瘤中心臨床主任Jeremy Abramson博士表示，在這個非常高風險的患者群體中，高反應率和持久性令人鼓舞。

5.基因診斷：乳腺癌患者有望告別化療

Albert Einstein癌症中心副主任Joseph A. Sparano博士發聲：使用21條基因表達測試來評估癌症複發的風險後，即可為患者定製個體化治療方案—70%罹患最常見乳腺癌患者可告別化療。

在名為TAILORx的第三階段臨床試驗中，使用Oncotype DX Breast Recurrence Score 測試。

通過基因組測試，會發現存在多達幾十種乳腺癌的類型，之後可以根據患者乳腺癌的具體類型，調整其個體化治療方案。

其中對於最常見的乳腺癌類型，70%患者可以告別化療。

6.無創血液檢測，助力癌症早篩

循環無細胞基因組圖譜（CCGA）試驗，一項基於無細胞DNA（cfDNA）的無創血液檢測，可檢測出多種類型不同階段的癌症，並具有高度特異性。（摘要12021）

實驗組囊括20種不同的腫瘤類型和階段（n=878）。

該研究測試了三種cfDNA測定原型，發現全基因組亞硫酸氫鹽測序（WGBS）探測甲基化水平的測定法靈敏度更高。

應用WGBS的cfDNA檢測的腫瘤中，敏感度均在56%以上，以卵巢癌（90%），胰腺癌（80%），肝膽癌（80%）為最高。

該研究表明，WGBS的cfDNA檢測對於各種癌症各個階段的檢測能力證明其可成為多種癌症的篩選測試。

目前正在研究開發無癥狀人群的檢測方法。

7.IMPACT研究揭示精準治療的優越性

IMPACT研究的長期隨訪結果顯示，同非匹配治療（NMT）相比較，匹配的靶向治療（MTT）可以改善I期臨床試驗中多種癌症類型患者的生存率。MEK / RAF和RET抑製劑的靶向治療可延長患者總生存期（OS）與無進展生存期（PFS）。

在IMPACT研究中，使用臨床實驗室改進修正（CLIA）測試分析了3,743例難治性癌症患者的分子改變。

MTT組711例中，74例（10.4%）有38個月以上的OS，而NMT組596例患者中有24例（4%）。（p

精準醫療仍是大勢所趨，其應用也將涉及方方面面。

8. Immutep / lag3-ig

LAG-3免疫領域的Immutep公司發布了3個成果，都與IMP321相關。其主要管線基於LAG-3免疫控制機制，該機制在調節T細胞免疫應答中起著至關重要的作用。

臨床上最前沿產品是針對T細胞免疫刺激因子（APC激活劑）IMP321，已經完成了早期 II 期臨床試驗。 其他LAG-3產品，包括用於自身免疫和癌症免疫應答調節的抗體。

值得注意的是，Immutep在ASCO期間在納斯達克上市！

結語

FDA新政將打破新葯壟斷，降低購葯成本，造福消費者；免疫治療應用範圍之廣，已為業界矚目；ASCO黑馬之稱的LOXO對腫瘤治療的有效率及其安全性，讓人為之驚艷；CAR-T不斷萌發新突破，對難治性腫瘤的產生高反應率和持久性；基因診斷技術的應用日趨成熟；無創血液檢測，讓腫瘤被發現於無形；精準醫療依然是熱門話題，其優勢再次凸顯。

非小細胞肺癌治療重大成果

「整個ASCO18大會中，肺癌治療吸引了極大的關注。」丹娜法伯癌症中心的Hal Burstein博士在Twitter上寫道。

非小細胞肺癌患者佔全體肺癌患者的80%，大部分都在晚期確診。在無法得到有效對症治療時其5年存活率低於5%。這次試驗的結果對於這些瀕臨絕境的患者而言無疑令人振奮。

在過去的免疫療法中，像帕博麗珠單抗的這樣的PD-1抑製劑被批准作為二線藥物使用。而這些實驗結果發布以後，我們可以期待，這些免疫治療藥物將很快作為一線療法被寫入NCCN的癌症治療指南，免疫療法會成為肺癌的主流治療方式之一。而它們即將在中國的落地與應用，會為大洋彼岸的患者送去福音。

其它靶向葯進展

在其它靶向藥方面，在ASCO2017年會上引人注目的靶向葯公司Loxo Oncology再次帶來了突破。經過他們高度選擇的新靶點——RET原癌基因（RET Proto-Oncogene）成為新葯LOXO-292的主要抑制目標（RET基因在2%的非小細胞肺癌、10-20%的乳突癌及其他甲狀腺癌中表達）。

在這個包括82名患者的I期試驗中，77%的RET-fusion癌症患者對新葯都有腫瘤減小的反應。在RET突變的甲狀腺髓樣癌患者中，這個比例是45%。

在各大醫藥公司不斷推進靶向葯研發的同時，ASCO大會也利用自身平台優勢參與其中。

ASCO TAPUR是大會主導的一項II期臨床試驗，旨在為標準化療效果不好的癌症患者，根據他們的基因突變特徵使用FDA批准的藥物進行精準靶點治療。

備受關注的CAR-T

本次大會上，CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）公司Celgene及Bluebird Bio也發布了他們的個性化免疫療法的成果。

這類療法通過小分子、大分子、T細胞等不同手段，改造人體的免疫系統，讓它有針對性地對癌細胞發起攻擊。

這些公司正在開發的CAR-T（嵌合抗原受體）T細胞免疫療法， 在體外通過對患者自身正常的T細胞進行修飾，加入一個能識別腫瘤細胞並且同時可以激活T細胞的嵌合抗體，並在體外進行大量擴增。細胞達到一定數目後，再把它們注入患者體內，殺死具有相應特異性抗原的腫瘤細胞。

中美跨境醫療興起

此次ASCO年會上不乏中國醫生的身影與精彩表現，包括中國臨床腫瘤學會理事長、中國肺癌靶向治療領軍人物吳一龍教授領銜的中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）。

此次，吳一龍教授不僅作為上述Keynote042試驗的東亞項目負責人參與試驗的實施與彙報，還同美國頂級腫瘤醫療機構紀念斯隆-凱特琳癌症中心的腫瘤專家Bob. T. Li博士就有關中美跨境醫療的機遇進行了深入的交流。Li博士此前也在大會上針對HER2擴增乳腺癌患者的新葯試驗進行了口述報告。

中國臨床腫瘤學會理事長、中國肺癌靶向治療領軍人物吳一龍教授在大會期間同紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Bob T. Li博士以及中美跨境醫療公司MORE Health團隊進行交流。

專有名詞解釋：

ORR：客觀緩解率，腫瘤提及縮小達到預先規定值並能維持最低時限要求的患者比例。

CR：完全緩解，腫瘤完全消失超過一個月。

OS：總生存期，直接體現患者的生存獲益，是指患者從進入隨機分組到患者因任何原因死亡的時間。

PFS：無進展生存期，是患者從隨機分組到疾病進展或任何原因死亡的時間。

HR：風險比， HR值越小於1，表示試驗組對比對照組的總體生存優勢越明顯。

TMB：腫瘤突變負荷，腫瘤細胞內的基因突變數量。

精準發現早癌

◎早 十年發現超早期癌症

◎全 面覆蓋國人常見癌症

◎准 確定性和定位原發灶

全球唯一最精確的超早期癌前篩查

來自美國的專利技術

C S P

Cancer Specific Protein

檢測所有類型的癌症 假陽性 假陰性幾乎為零 定位27種主要癌症原發灶

僅需一次血液檢測

擁有超高敏感度的分析

能夠發現針尖大小的癌組織

結果呈陽性就表明體內一定有癌細胞

早期發現後的干預治癒率達到95%以上

比臨床癥狀 提前4-10年 、比PET-CT要早3-5年發現癌症。能測出小至0.1毫米的腫瘤，而PET-CT只能測出2毫米以上的腫瘤。

可以提前4至10年檢測出27種癌症

99.3% 的定性準確率，超過 96% 的原發位定位精確率，通過及時干預，治癒率高達95%。

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