小細胞肺癌治療30年無進展的僵局或將破解

耶魯大學癌症中心教授Anne Chiang博士近日接受了媒體採訪，對SCLC治療領域的未來前景進行了分析。在她看來，隨著免疫療法的研究進展，小細胞肺癌（SCLC）治療或將迎來顛覆性變革。近期發布的免疫治療藥物在SCLC二線治療中的療效表現已對現有的指南產生了影響。

Key Messages

2018年4月，基於Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 032研究結果，美國FDA對nivolumab（Opdivo）的補充生物製品許可申請授予了優先審批資格。

CheckMate 032研究探討了nivolumabda（Opdivo）單葯或聯合ipilumumab（Yervoy）用於既往接受過至少2類治療方案後出現疾病進展的SCLC患者，該研究的探索性分析顯示，nivolumab聯合ipilumumab方案在腫瘤突變負荷（TMB）高的複發性SCLC患者中表現出了可靠的療效，客觀緩解率（ORR）達到了46%。

其他PD-1/PD-L1抑製劑如pembrolizumab（Keytruda）、atezolizumab（Tecentriq）、duralumab（Imfinzi）在這一人群中的研究數據也有望在近年內揭曉。

除腫瘤免疫治療外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑製劑和轉錄抑製劑lurbinectedin（PM1183）均可能在將來的SCLC治療領域佔據一席之位。

由於SCLC通常不存在PD-L1過表達，因此亟待探討如何激活這類腫瘤，使其對免疫治療產生反應。對此，耶魯大學癌症研究所正在探討腫瘤免疫治療聯合某些細胞因子用於SCLC患者是否能達到這一獲益。

訪談內容

1. 您對當前的SCLC治療全景變化持什麼看法？

Chiang：SCLC的治療全景已發生了重大變化。CLC治療在過去30年間幾無進展，因此這些新出現的療法可謂意義非凡。SCLC在目前的一線標準治療仍是廣泛期患者使用含鉑雙葯化療，局限期患者使用順鉑聯合依託泊甙，同步放療。

免疫治療在轉移性SCLC二線治療中的結果數據已改變了指南推薦內容，如NCCN指南目前推薦nivolumab單葯或nivolumab聯合ipilumumab用於這類患者的二線治療，這是一個重大改變。

2. Nivolumab近期已獲得美國FDA授予優先審批資格，您如何看這個藥物單葯或聯合治療在SCLC中的應用前景？

Chiang：Nivolumab用於SCLC二線治療尚未獲得美國FDA正式審批，但已在NCCN指南中予以推薦，這個現狀真的很有趣。從這個層面來看，已有很多臨床醫師在實際臨床中將Nivolumab用於SCLC治療。美國FDA授予nivolumab「優先審批資格」是基於CheckMate 032研究，該研究的初始結果顯示nivolumab單藥用於SCLC患者的ORR約為11%，nivolumab聯合ipilumumab的ORR為13%。nivolumab在SCLC二線治療中表現良好不僅體現於緩解率，還表現在較長的中位緩解時間上，為14-18個月。一些受試者在治療2年時仍持續有效，這些結果真的極大地改變了SCLC的治療全景。

進一步分析發現，高TMB的患者接受nivolumab單葯和聯合ipilumumab可達到更好的治療效果，ORR分別為21%和42%。聯合治療的效果似乎優於單葯，但毒性反應也有所增加。也提示可使用生物標誌物（如TMB）優化選擇治療人群。

3. 是否有其他免疫治療藥物在SCLC研究中顯示具有治療前景？

Chiang：首先要提到的是pembrolizumab，目前還很難說這個藥物在SCLC治療中將發揮多大的作用。初始KEYBOTE-028研究入組24例SCLC患者，結果顯示1例患者達到完全緩解，7例患者達到部分緩解，ORR約為30%。從這項研究來看pembrolizumab的療效可靠，但在維持研究的療效結果並不佳。納入45例患者的維持治療研究顯示該葯的疾病控制率為13%，但緩解率很低。我們仍期待一線治療研究——KEYNOTE 604的結果，該研究探討的是pembrolizumab聯合化療的效果。

Atezolizumab也值得一提。該葯在Ⅰ期研究中顯示ORR約為6%，但有幾例患者治療後緩解的時間超過12個月，因此研究者也將Atezolizumab列為SCLC的腫瘤免疫治療選擇。IMpower133研究結果即將發布，我相信這一研究結果將有重要的臨床意義。近期研究報告顯示，atezolizumab聯合卡鉑和白蛋白結合性紫杉醇（Abraxane）的效果的確優於單用化療，因此我們期待進一步的研究數據。

其他值得關注的臨床試驗：

CASPIAN研究：研究中使用的是PD-L1抑製劑durvalumab聯合CTLA-4抑製劑tremelimumab。該研究剛剛完成了患者招募。

CheckMate-451研究：研究探討的是ipilimumab聯合nivolumab用於SCLC的維持治療。該研究已關閉，結果將於2019年發布。

整體來看，SCLC的治療前景改變令人期待。接下來的一年將發布很多研究數據。SCLC治療或將迎來變革。

開展前線治療研究所面臨的問題是免疫治療是否能夠進一步改善單用化療的效果，因為SCLC患者一線單用化療是非常有效的。

其他精彩訪談內容將於下期呈現：

是否已在研究中發現與SCLC免疫治療效果相關的生物標誌物？

PARP抑製劑能否影響SCLC的治療？

是否還有其他藥物值得我們關注？

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