睡眠機制新解：大腦累了，竟是蛋白質磷酸化在作怪

?我們因何而嗜睡，圖片來自monthlygift.com

撰文 | 付國斌

責編 | 葉水送

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睡眠是一個周期性的自然行為，佔據了人類三分之一的時間，毫無疑問它是我們花費時間最多的行為。雖然我們每天都要睡覺，但很少有人會問：當我們睡覺時，我們的大腦到底發生了什麼。

處於睡眠時，我們的感知能力和肌肉活動都會降低，身體處於一種低耗能狀態，以便恢復免疫、神經、骨骼及肌肉系統。也有少部分人常因睡眠紊亂而深受痛苦，如失眠、嗜睡、夢遊和睡眠呼吸暫停症等。

在人體器官中，大腦在睡眠時的變化是最顯著的，也是最重要的，但我們對相應的功能和調控過程卻知之甚少。

6月14號，Nature雜誌發表了由日本、中國以及美國合作研究的最新研究，該研究用定量磷酸化蛋白質組學分析了睡眠與腦內蛋白的關係，研究者找到了80種與睡眠相關的磷酸化蛋白質（Sleep-need-index phosphoproteins, SNIPPs），其中69（86%）個SNIPPs和突觸有關，而突破可以釋放信號，傳遞信息。

這項研究的通訊作者之一、北京生命科學研究所、美國西南醫學中心劉清華教授對《知識分子》表示，「這是首次報道蛋白質的磷酸化和睡眠之間存在關係。」

為何對睡眠背後的科學問題感興趣，劉清華說，「2005年，Science雜誌在慶祝創刊125周年之際，公布了125個最具挑戰性的科學問題，『我們為什麼需要睡眠"是其中首要問題之一。我們對睡眠的調控和功能知之甚少，對睡眠相關疾病機理的了解及治療手段更是少之又少。1982年，匈牙利裔瑞士科學家Alexander Borbély提出了關於睡眠調控的雙進程理論模型（Two-Process Model）。該理論模型是睡眠生物學界最為廣泛接受的理論，但睡眠需求（Sleep need）的分子基礎至今還是不清楚。」

在這項研究中，研究者發現，睡眠需求較強時睡眠相關磷酸化蛋白質磷酸化程度高，反之亦然，睡眠相關磷酸化蛋白的磷酸化可作為睡眠需求的分子標誌。

此前的研究表明，清醒時突觸連接的強化能夠產生記憶，而睡眠可鞏固記憶並恢復突觸的穩態。因此，睡眠相關磷酸化蛋白質的磷酸化/去磷酸化循環可能是突觸穩態和睡眠/清醒穩態的一種主要調控機制。

睡眠可全方位的影響大腦的功能，其中包括分子變化、神經元活性和神經突觸的可塑性。睡眠與大腦功能的研究可通過剝奪睡眠來研究，但這會帶來一個問題，那就是睡眠剝奪不僅對睡眠本身有影響，還會帶來其他方面的影響，如壓力。這導致無法區分哪些變化是睡眠引起的，而不是由其他因素造成的。

為了解決以上問題，在這項研究中，研究者採用了他們之前發現的Sik3基因突變型小鼠，突變之後的嗜睡小鼠（Sleepy mice）相對於正常小鼠更加嗜睡。研究人員採用新一代高通量磷酸化蛋白質組學分析方法，對比嗜睡小鼠、睡眠剝奪小鼠和補充睡眠小鼠的蛋白質磷酸化水平，研究者發現，基因突變或長時間清醒（睡眠剝奪）都會增加蛋白質磷酸化水平，而睡眠則會去磷酸化。

?SNIPPs與睡眠需求的模型

最終，研究者發現80個和睡眠有關的磷酸化蛋白，並將其命名為「Sleep-Need-Index-Phospho Proteins(SNIPPs)」，其中69個蛋白功能與突觸相關，並且其中12個已經報道與人類或小鼠的睡眠有關。這些結果表明整體或大部分睡眠相關磷酸化蛋白質可能是睡眠需求的分子基礎。

基於該研究的結果，研究人員提出了睡眠相關磷酸化蛋白質磷酸化/去磷酸化循環這一全新的睡眠分子調控理論。根據此理論，清醒狀態時的活動會使睡眠相關磷酸化蛋白質磷酸化水平升高，並隨時間增加而不斷積累。

隨著磷酸化水平的積累，我們對睡眠的需求也會相應增加，並決定了睡眠的質量和時長。而在睡眠時，睡眠相關磷酸化蛋白質會發生去磷酸化，避免因過度磷酸化對大腦產生傷害，並為接下來的清醒活動提供準備。

該研究讓我們更深入地了解睡眠，並為治療睡眠相關疾病提供了新的靶標和思路。劉清華教授亦對《知識分子》表示，目前市場上絕大部分安眠藥都是GABA抑製劑，從而阻止大腦的正常活動，並會帶來很多副作用。這項研究揭示了睡眠內穩態的分子機制，找到了發展新型安眠藥的靶標，對開發治療睡眠疾病的新葯有極大地推動作用。

參考文獻

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Sleep.

2. Zhiqiang Wang, et al. Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need.Nature, 2018.

製版編輯：常春藤|

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