上海有機所李昂課題組JACS：Septedine 和7-Deoxyseptedine的全合成
導讀
C20-二萜生物鹼是一類結構複雜的天然產物大家族化合物，且顯示出多種生物活性，如鎮痛，抗炎，肌肉鬆弛和抗心律失常。（Figure 1）。近幾十年來，隨著構建稠環和橋環體系策略的發展，科學家們已相繼實現了一系列atisine, hetisine, denudatine, veatchine,和napelline亞科類二萜化合物的全合成。如：Sarpong課題組簡潔高效地實現navirine（1）亞胺還原產物dihydronavirine的全合成；Baran課題組完成了hetidine骨架的合成；最近，馬大為課題組報道了高效合成Navirine C的路線。然而，儘管已經實現了部分C20-二萜生物鹼的全合成，hetidine類生物鹼的合成仍充滿挑戰。Septedine（2）是從烏頭屬sepentrionale分離得到的含氧hetidine型生物鹼。由於其複雜的結構，潛在的生物活性，近日，上海有機所李昂課題組報道了Septedine（2）及其7-Deoxyseptedine（3）的首次不對稱全合成。相關文章發表在J. Am. Chem. Soc上（DOI：10.1021/jacs.8b03712）。
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作者首先對Septedine（2）進行了逆合成分析（Figure 2）。將噁唑烷並哌啶拆解，得到作為直接前體的酮醛4，醛的還原胺化需要仔細控制條件以防止過度還原形成叔胺。化合物4中C7羥基可經五環5中C15羰基定向的C-H氧化引入。化合物5中雙環[2.2.2]辛烷部分可由前體6經Diels-Alder反應產生。化合物6進一步簡化成abietatriene型中間體7，其可由芳基二烯8經Carreira多烯環化形成。二烯8可由簡單易得的化合物9、10和11經Wittig反應和格氏反應得到。
合成路線始於三環中間體7的製備（Scheme 1）。格氏試劑13與Weinreb醯胺12加成得到酮9，收率為87%。酮9與由鏻鹽10和n-BuLi產生的內鎓鹽進行Wittig烯烴化，反應具有良好的Z/E選擇性（15:1），並以82%的分離產率生成三取代烯烴14。其經連續的脫硅保護基，氧化和乙烯基溴化鎂加成（11），得到Carreira多烯環化的底物烯丙醇8。烯丙醇8在[Ir(cod)Cl]2，配體(S)-15，Zn(OTf)2的條件下得到7和不可分離的區域異構體16（2.0:1）的混合物，收率為71%。令人高興的是，MOM保護基在酸性條件下能穩定的存在，並且Friedel-Crafts環化產物也是高度非對映選擇性的。隨後利用p-TsOH脫MOM保護，得到的醇17可從其區域異構體中色譜分離，其ee值超過99%。對映選擇性的多烯環化可以十克級規模順利進行。
然後，作者通過分子內Diels?Alder反應構建2中雙橋三環部分（Scheme 1）。芳烴17在Na/NH3條件下經Birch還原得到含有四取代碳碳雙鍵的單一區域異構體，緊接著在乙二醇和PPTS存在下進行縮酮化，以83%的總收率得到化合物18。利用TPAP/NMO氧化伯醇18得到醛19，產率為91%。醛19經「一鍋法」乙烯基鋰加成和MOM保護以71%的收率得到烯丙基醚20。在aq.HClaq.HCl溶液中，醚20經縮酮水解和雙鍵遷移以75%收率分離得到α,β-不飽和烯酮6。令人驚喜的是，在℃下用LiHMDS處理6經罕見的陰離子Diels?Alder反應得到目標環加成產物21，產率為77%。
得到五環21之後，作者繼續進行了五環骨架的修飾（Scheme2）。五環21經過連續的MOM脫保護，Dess-Martin氧化和Wittig亞甲基化順利得到化合物22。在Wittig條件下，位阻較大的羰基不會發生反應。接著在SeO2/t-BuOOH作用下發生化學選擇性氧化得到烯丙基醇，其經Crabtree銥催化異構化以68%的收率生成α-甲基酮23。隨後作者探索了C7-H鍵氧化的可行性。令人高興的是，在80℃80℃下用NH2OMe與23縮合得到相應的肟，然而，在Sanford C-H乙醯化條件下乙烯基不能兼容，因此，作者將烯烴掩飾為可裂解的環氧化物24，緊接著在Sanford條件[Pd(OAc)2, PhI(OAc)2, AcOH/Ac2O, 100 °C, 1 h]以42%收率獲得目標產物25（可回收33%的24），且C7位具有優異的非對映異構選擇性。環氧25在H5IO6作用下以81%產率得到醛26，其經選擇性α-甲基化，aq.HClO4脫保護得到酮醛4。
接著，作者實現了2和3的全合成（Scheme 2）。作者製備了化合物27，即4的7-脫氧類似物，作為研究乙醇胺還原胺化的模型底物（28）。化合物27與28的縮合形成了醛亞胺中間體29，隨後用NaBH4選擇性還原亞胺然後瞬間環化得到二醇30。純凈狀態下，30自發進行N,O-縮酮化，並以76%的收率得到單一C20非對映異構體的7-deoxyseptedine (3)，其結構也經X-單晶衍射確認。類似地，中間體4經過同樣的方法可以68%的收率轉化為septedine (2)。
總結：李昂課題組實現了septedine (2)和7-deoxyseptedine (3)的首次不對稱全合成。其關鍵步驟包括Carreira多烯環化，陰離子Diels-Alder環加成，烯丙醇異構化和Sanford Csp3-H乙醯氧基化。該合成工作為其他hetidine型C20-二萜生物鹼的不對稱合成奠定了基礎，並能促進該類化合物的生物學研究。
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