癌症治療見證「盤尼西林時刻」：全面激活免疫系統對抗癌細胞！

前言：

挽救美國前總統吉米·卡特（Jimmy Carter）生命的新葯正在給那些預後不佳的人帶來多年額外的生命。檢查點抑製劑是否已經扭轉了癌症絕症的局面?

「談癌色變」的時代終將過去？

作者：安迪·科格倫（Andy Coghlan）

衛格健康譯

2013年，當醫生告知維基?布朗的診斷結果為晚期惡性黑色素瘤時，她當下驚呆了。即使按當時最先進的治療方案，聽到這類診斷就等於被下達了緩刑執行最長六個月的死亡判決書。

然而接下來她的命運又發生了另一次轉折。通過英國黑色素瘤慈善機構的轉介，布朗參加了倫敦皇家馬斯登醫院（the Royal Marsden Hospital in London）一項實驗性治療。幾周後，她接受了三次靜脈注射。沒過多久，她感覺喉嚨和胸部的腫塊似乎消失了。「我當時非常激動」，布朗說，從最初的診斷到現在已經五年多了，她仍然活的好好的。「慈善機構的諮詢師告訴我，他也從沒見過這麼快就能從癌症中康復的患者。

布朗的個案也許缺乏可比性，卻也並非絕無。其他參加過這類藥物試驗，且健康存活超過10年的人很多，儘管他們當初得到的診斷預後同樣慘淡。情緒樂觀的報紙頭條和專欄文章紛紛就這些新葯發表評論。尤其當美國前總統吉米·卡特(Jimmy Carter)宣布，新療法已經清除了他大腦中可能致命的黑色素瘤之後，這種療法更是名聲鵲起。

這種改朝換代的抗癌藥物叫做檢查點抑製劑，在當今癌症醫療界正催生影響深遠的臨床變革，一些科學家已經將它的出現當作了癌症治療的里程碑。波士頓達納·法伯癌症研究所的戈登?弗里曼說：「黑素瘤和肺癌曾經被當作死刑判決書，但現在已經不是了。這是場革命，而一切都只是剛開始。」

吉米·卡特的腦瘤被新葯治癒

Ralph Barrera-Pool/Getty Images

這種治療方法的傳奇發軔於20世紀60年代。當時日本實習醫生永岡佑·本所（Tasuku Honjo）的一位同班摯友因胃癌去世，「於是我的夢想成了攻克癌症，」本所說道。

這個夢想1992年開始成形。時為京都大學的免疫學家，本所正在研究人體T細胞，這是一種識別並通過自毀來攻擊外來入侵者以及異常細胞的人體免疫細胞。本所在T細胞表面發現了一種蛋白，他懷疑是這種蛋白參與了免疫進程。因此他稱之為「程序化細胞死亡一號」，簡稱PD-1。

為了研究PD-1的作用機制，本所試著破壞掉白鼠身上合成這種蛋白的基因。很快，他發現實驗用白鼠也患上了自身免疫性疾病，表現為包括輕度關節炎、心臟退化以及關節疾病等。

這表明PD-1參與了防止免疫系統失控的進程。「免疫系統需要剎車和加速器，而PD-1顯然就是它的剎車，」本所說道。接著他想，是否能通過藥物阻斷PD-1因子來釋放免疫系統對癌細胞的攻擊能量？

使用藥物來增強免疫系統對抗癌症的能力，也就是所謂免疫療法，這種思路已經成了幾十年來抗癌研究的熱點。理想的狀況是，憑藉免疫系統自身的能力就能做到這一點。但癌症如此擅長在人體滋長和蔓延的原因之一是它能蒙蔽免疫系統促其休眠。正是由於這個原因，大多數常規治療方法都著重於使用蠻力——用化學藥物或輻射摧毀腫瘤細胞。這種蠻橫的化療、放療無區別作用於人體，除了殺傷腫瘤細胞外，還大量損害了健康細胞。而且它也無法跟上腫瘤蔓延的步伐，因為癌症會響應攻擊發展進化。

所以更好的辦法是找到一種方法鬆開癌細胞對免疫系統的鉗制，重新喚醒免疫系統，使其發揮應有的作用。試驗包括一系列疫苗和免疫刺激物，但一直以來沒有哪一種能保持一貫的療效。

大約六年前，一項名為易普利姆瑪（ipilimumab簡稱ipi)的藥物試驗取得了轟動性的結果。易普利姆瑪對最致命的皮膚癌（黑色素瘤）產生了前所未有的效果。試驗結束後，約45%的人生存期達到一年，另有24%的人超過一年，治療效果是標準放、化療的四倍。

更引人注目的是，部分試驗參與者似乎完全擺脫了癌症。紐約市斯隆凱特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的傑德·沃爾查克(Jedd Wolchok)說：「約20%的患者存活期超過三年。有些人健康存活的時間甚至超過了10年到11年。一旦過了三年，他們的癌症似乎就不再複發了。」

儘管易普利姆瑪2011年被美國FDA批准用於治療黑色素瘤，但其有著令人幾乎無法忍受的藥物毒性。副作用包括肺炎和肝炎。也有有部分患者死亡案例發生。

易普利姆瑪的問題在於它鬆開了免疫系統的剎車，整個免疫系統處於超負荷運轉狀態，健康細胞和癌細胞一起暴露在免疫系統的閃電戰之下——這與標準的放、化療效果類似。所以我們迫切需要的是一種更具針對性的療法。

本所因而抓住了機會。由於PD-1隻能在免疫細胞上產生的受體蛋白，他和研究團隊推測一定有某種物質與PD-1結合在了一起，正是這種結合機製成了免疫系統的「制動器」。

本所把PD-1樣本發送給弗里曼，請他和同事測試PD-1與人體免疫細胞蛋白的結合情況，觀察它是否能與某種分子結合在一起。弗里曼發現PD-1嵌合了一種現在被叫作PD-L1的分子(意為：程序性死亡配體一號)。更重要的是，弗里曼還幸運地發現癌細胞經常會產生PD-L1分子。「首先被發現的是卵巢癌和乳腺癌細胞里有這種分子」，弗里曼說。「接著我們在更多其他癌細胞上也發現了它，我們開始意識到癌細胞產生出這種分子似乎是為了嵌合PD-1並打開免疫系統的總剎車。那真是一次「頓悟」」。

弗里曼、本所及其團隊發現，癌細胞表面的PD-L1與免疫系統的PD-1分子做了一次休戰式的握手。免疫系統中斷了攻擊，使癌細胞得以不受阻礙地大肆擴散(見圖)。

那麼阻斷PD-1就能阻止癌症了嗎？為了驗證這一想法，本所在基因修改為缺少PD-1的小鼠體內培育腫瘤。不出所料地，他發現腫瘤在小鼠體內無法生長。

「The immune system machine-guns the tumour rather than taking one shot「

"免疫系統開始用機槍掃射腫瘤而不是只放了一槍"

接下來的工作當然是製造針對PD-1的抗體，來看它們能否通過「放剎車」來預防癌症。本所他們確實做到了，雖然他們沒有完全摧毀PD-1基因。卻也足以證明，給免疫系統帶來所需的適當刺激是可行的。

然而，這些發現在當時幾乎沒有引起任何方面的興趣，完全被易普利姆瑪的成功所淹沒。「我試圖說服製藥業，卻困難重重。」本所回憶說。

隨著人們意識到易普利姆瑪的副作用經常大於療效，情況終於發生了變化。最終製藥業還是將注意力轉向了PD-1系統，因為它更側重於免疫系統與腫瘤細胞之間的相互作用。

癌症醫療界重新活躍起來的藥物是被稱為PD-1抑製劑的新葯。具體有兩種途徑，一種是「納武單抗」（nivolumab，或稱nivo），另一種是「派姆單抗」（pembrolizumab，或稱「pembro」），派姆單抗也是用來治療吉米·卡特的藥物。

部分肺癌患者對新葯的喚起反應特別好

Patrick ALLARD/ REA

這類研究把自身免疫系統的攻擊焦點放在癌細胞上，避免了健康組織的受損，這意味著它們可能比易普利姆瑪更有效、更溫和。皇家馬斯登（the Royal Marsden）醫學腫瘤學顧問詹姆斯·拉金說：「它們的副作用輕微的令人訝異。他表示：「總體而言，這類藥物未來普及最大的推動力是，它的治療效果能持續數年、而非數月，雖然不同病人的應答喚起幾率為30%至40%。」

就目前的試驗結果來看，納武單抗和派姆單抗的用藥常優於易普利姆瑪和現有的最優化的化療、放療方案。使用單抗藥物觀察到患者腫瘤收縮率翻倍，存活率高、副作用小。2014年7月，日本監管機構批准納武單抗治療擴散的晚期黑色素瘤。美國FDA也緊隨其後(見時間線)。單抗藥物還為最常見肺癌治癒帶來了希望，全世界因肺癌每天造成的死亡人數超過4000人。

這些藥物如此成功的另一個原因是，它能重新激活免疫系統使其不斷進化以控制腫瘤發展，限制了癌細胞逃脫檢測的能力和破壞力，就算癌細胞武功高強不斷發生數百個突變。「免疫系統不再瞄準腫瘤上的某一個標靶，它能同時瞄準10個、50個，所以免疫系統在用機槍掃射腫瘤，而不是只打一槍」，弗里曼評論道，「躲避機槍掃射可就不太容易了。」

納武單抗和派姆單抗阻斷了免疫系統中PD-1與癌細胞的「握手」，第二波正在開發中的單抗藥物卻致力於阻斷癌細胞上的另一隻手——PD-L1。迄今最成功的是開發者是基因泰克（Genentech）和羅氏（Roche）開發的阿特朱單抗（Atezolizumab）。它對肺癌顯示了巨大的治療潛力，與目前最好的肺癌藥物多西紫杉醇相比，能延長患者壽命近8個月。

但單抗藥物還有一個重大的缺陷：只對基因應答良好的人有效。馬里蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University of Medicine in Baltimore, Maryland）的朱莉·布拉默說：「在肺癌患者中，每10人中僅有2到3人具備非常顯著的基因應答，或病情在相當長的一段時間保持穩定。」「但大多數肺癌患者沒有任何應答，這就是目前進展情況。」

另一個大問題是，為什麼這些藥物對包括前列腺癌、結腸癌和乳腺癌在內的一些主要癌症類型並不是那麼有效。一種可能性是，所患癌症的基因突變越多越好，因為它給免疫系統提供了更多的基因「異常」的分子靶點。這也可以解釋為什麼這種葯在黑素瘤、肺癌和腎癌上獲得到了最令人信服的結果。由於人體過多的暴露於引起突變的紫外線、香煙煙霧和其他毒素，相對與外部環境隔絕的組織，其中發生的腫瘤具有更多的突變。

為了擴大藥物影響範圍，還有一種方法是將它們聯合使用。迄今為止，納武單抗和聯合易普利姆瑪治療黑色素瘤的效果最為顯著。約60%的人出現了基因應答，患者腫瘤縮小了30%以上。相比單獨服用納武單抗的患者腫瘤縮小44%，單獨服用易普利姆瑪的患者腫瘤只縮小了19%。在聯合治療中，總共36人參加試驗，佔12%的患者腫瘤完全消失。所有接受治療的患者中，80%的人在治療的兩年後仍然活著。

本文開頭提到的布朗女士參與其中的一項試驗，藥物試驗完全清除了她的腫瘤。雖然當時她並不知情，但她幸運地接受了納武單抗盒易普利姆瑪的聯合治療。

即便如此，她的康復故事也不斷提醒人們，即使納武和易普利姆瑪的聯合治療能更好地發揮治療效果，但不能保證每次都能完美地生效。第一次聯合治療兩年後，布朗被告知她肺部又出現了新的腫塊。不久後，她成為世界上第一個參加重複治療的人。那是去年的9月，而就在兩周前，她得到了好消息：她的癌症病灶趨於穩定了。「我覺得很幸運，得到了第二次機會！

也許更好的方法可能會在這種新葯與其他新老療法結合起來的時候出現，如放療或抗癌疫苗，目前許多製藥公司目前正在嘗試這種聯合。

一種更好的方法可能是將新葯與其他癌症療法相結合，比如放療或抗癌疫苗，許多製藥公司目前正在嘗試這種方法。

目前還沒有人知道最終答案是什麼，但整個癌症臨床醫療界普遍有一種感覺，癌症治療已經取得了重大的轉折。陳教授說：「我們現在的抗癌發現相當於當年青黴素的大發現。」雖然青黴素本身並不能治癒所有的感染，但它催生了改變整個臨床醫學的一代又一代抗生素，使大多數之前奪命無情的感染成為了歷史。

如果這次真的輪到抗癌臨床的盤尼西林時刻來臨，我們將可能看到部分類型癌症治癒的曙光。「我討厭說出『癌』這個字」，布拉默博士說，「但治癒成了可能，所以這是個無比非常激動人心的時刻。」

抗癌時間線：

2011年3月易普利姆瑪(品牌名Yervoy，由Bristol-Meyers Squibb生產)經美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於晚期黑素瘤，但很快發現伴有嚴重的副作用。

2014年7月，日本批准納武單抗(品牌名Opdivo，由Bristol-Meyers Squibb生產)用於治療已經擴散到其他器官的黑色素瘤，使其成為第一個獲得監管批准的PD-1抑製劑。

2014年9月，美國批准了派姆單抗(默克公司生產的品牌Keytruda)用於治療黑色素瘤。

2014年10月，由於41%的非小細胞肺癌患者在試驗中顯示了腫瘤的明顯縮小。FDA批准了派姆單抗用於非小細胞肺癌的二線治療。

2014年12月，由於三分之一的受試患者出現了黑色素瘤減小，納武單抗在美國被批准用於治療黑素瘤。

2015年3月，美國食品和藥物管理局批准了納武單抗用於治療晚期非小細胞肺癌，此前試驗顯示42%的患者至少存活了一年，是使用標準治療藥物多西紫杉醇的兩倍。

2015年6月，歐洲委員會批准納武單抗用於治療肺癌。同年10月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了一項治療腎癌的試驗，結果顯示，服用該葯的人平均存活了兩年以上，比服用其他治療的人多活了5個月。

2016年1月，英國國家健康和護理卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence）建議，納武單抗應該對黑素瘤患者開放，並由英國國家衛生服務部門進行治療。

2016年2月，由基因泰克公司和羅氏公司生產的阿特珠單抗正在進行黑色素瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、腎癌和膀胱癌的臨床試驗。這可能是第一種治療膀胱癌的重要藥物，因為27%的患者用藥後已經發現腫瘤大幅度縮小。

這篇文章以《癌症的終結》（Closing in on Cance）為題發表

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