美股生技股之ZYME：極具前景的新型抗體研發平台公司
編 者 按
大洋彼岸的美國市場，諸多極具代表性的醫藥公司在投資者眼中披著神秘的面紗，既捉摸不透又讓投資者們念念不忘！而其中的代表公司Zymeworks (NASDAQ:ZYME)是?家新?代多功能抗體研發公司，從它所掌握的技術來看，代表未來抗體藥物的發展?向！
如何用專業正確的角度去剖析解讀這家公司？不妨一起來看看資深醫學研究者、公眾號「蹊之美股?物醫藥」作者——格格，對ZYME專業細緻的分析。
導 言
ZYME是一家新一代多功能抗體研發公司，公司市值很小。但從所掌握的技術來看，能代表未來抗體藥物的發展方向。公司的4個研發技術平台、2個技術方案高度整合後帶來的研發能力是巨大的，在未來能穩定且不斷的研發出新一代抗體葯，是抗體新技術的新生代代表，值得關注。
Summary
ZYME公司的4個研發技術平台、2個技術方案高度整合，研發實力非常強，是新一代抗體藥物研發公司的代表之一；
公司的早期經營策略就是和眾多的大公司的進行深度的合作開發藥物，產生了可觀的收入，同時減少了藥物研發的風險，明顯增加公司的抗風險能力；
公司完全擁有ZW25及ZW49的全球商業化權。ZW25管線在ASCO上公布的數據非常不錯，單獨用藥指針及與化療葯聯合用藥指征將在下半年開始臨床試驗。下半年推出非常值得期待的ZW49管線。管線的市場非常巨大；
公司目前市值$5.62億（2018.6.11收市後），截止2018年3月，公司尚有現金$70M，加上6月份的公開發行股票的$91M(已加上underwriter的option全部執行)，公司有現金約$160M左右。公司現金充足，研發實力強，合作公司多，管線進展順利，是2018年首選的抗體研發公司；
ZYME是一家新一代多功能抗體研發公司，公司有四個模塊化、互補性的技術平台：Azymetric雙特異性抗體研發平台、ZymeLink的ADC（antibody-drug conjugate ADC）藥物研發平台、EFECT平台、AlbuCORE平台。這幾個平台能與公司的已有的ZymeCAD?、蛋白工程技術方案相互結合，這種模塊化的分層的技術在製備抗體時不需要對已建工廠進行改變就可以完成不同組合抗體的生產。公司已具有高度整合的，集蛋白工程和成套技術工具的研發能力，在未來有能力穩定輸出多種新一代抗體候選葯，並已經與6個大葯企輸出license了。主要在研的管線有ZW25及ZW49，指征是針對Her2陽性的乳腺癌，胃腸道腫瘤，以及其他Her2表達陽性的腫瘤，與之相對應的HER2市場，腫瘤葯銷售額已到$10B。早期臨床數據的有效性和安全性俱佳。是2018首選關注的公司之一。
01
表達Her2的乳腺癌及胃腸道腫瘤的潛在治療需求（HER2靶點市場分析與適應症的選擇）
HER2（human epidermal growth factor receptor 2 HER2，又稱為Neu，ErbB-2，CD340）是結合在細胞膜表面的酪氨酸激酶受體，參與導致細胞生長和分化的信號傳導途徑，由原癌基因HER2/neu編碼。一般認為HER2是一個孤受體，表皮生長因子家族的配體都不能激活它。但配體結合ErbB受體時可形成二聚體，且HER2可與ErbB家族的其他成員結合成異二聚體。HER2基因是原癌基因，位於人類第17號染色體長臂（17q21-q22）。
（一）目前市場已有的針對HER2靶點的治療藥物
1. Trastuzumab (Herceptin? 羅氏)重組型人源化單克隆抗體, 特異性結合HER2胞外第四亞結構域，能阻斷其同源二聚化；
2. Pertuzumab (Perjeta? 羅氏-基因泰克)完全人源化單克隆抗體，特異性結合HER2胞外第二亞結構域，能阻斷HER2與其它HER家族成員的異源二聚化，其中HER2/HER3被認為是下游通路激活的最強二聚體；
3. Ado-Trastuzumab emtansine (Kadcyla? 羅氏-基因泰克)單抗結合型藥物，ADC藥物；
4. Lapatinib Ditosylate (Tykerb? 葛蘭素史克 GSK) 酪氨酸激酶抑製劑；
5. Everolimus (Afinitor? 諾華製藥) mTOR 抑製劑。
（二）ZYME為什麼選擇這個適應症（Unmet Needed）
HER2靶向的腫瘤治療葯，年銷售已達到約$10B，但它們主要用於HER2高表達的乳腺癌和胃癌，還有很大一部分HER2陽性的腫瘤尚無用藥指征。
1. 在HER2陽性的晚期乳腺癌患者經過Trastuzumab、Pertuzumab、Ado-Trastuzumab emtansine治療後，目前尚無已被批准藥物；
2. 在胃腸道HER2陽性患者中，經過Trastuzumab治療後，目前尚無已被批准藥物；
3. 在HER2陽性的結直腸癌及其他腫瘤中，目前尚無已被批准藥物；
4. HER2低表達的腫瘤，目前尚無已被批准藥物。
大約5個乳腺或胃腸腫瘤中有1個患者表達HER2。HER2陽性表達的患者中，約57%的胃食道癌和81%的乳腺癌，他們的HER2表達是低至中度的。在美國和歐洲5國（法國、德國、義大利、西班牙、英國）每年有分別約50,000和408,000患者被診斷出是HER2表達陽性的胃食道癌和乳腺癌，在其他腫瘤，結直腸癌，卵巢癌，膀胱癌非小細胞型肺癌也都表達不同量的HER2。因此，僅HER2低表達至中表達的市場就比高表達的要高很多，而且ZYME的管線還覆蓋了HER2高表達的2-3線用藥，因此，市場前景非常大。
此類藥物研發的難點是耐藥性的克服和控制疾病的同時低毒性。
註：一般通過免疫組化（IHC）或者原位熒光雜交（FISH）來檢測HER2在腫瘤中的表達，IHC檢查結果報為：0, IHC1+, IHC2+ or IHC3+ 。IHC3+被稱為HER2陽性（HER2-positive）；IHC1+和IHC2+被稱為HER2弱陽性（HER2-low-expressing）。
02
Zymeworks 公司技術方案
（一）ZymeCAD? Engine
ZymeCAD? Engine是分子模擬工具平台，用來優化蛋白模型及結構，並去發現分子模型及結構與蛋白功能和生物物理特點的關係。ZymeCAD? Engine整合了多種模擬方法學，並建立了一套全面的應用，並配置了高效能的計算機系統。使用這個平台可以識別熱點及與蛋白治療相關的重要特徵，在設計合理的突變時，有重要作用。
（二）Protein Engineering
Zymeworks的蛋白工程方案，可以對ZymeCAD? Engine產生生物物理學上的認識進行驗證和篩選。並可同時進行多個實驗，在實驗中可以模擬自然和突變的不同狀態，這些ZymeCAD?建議的結構上的變化會被模擬並進行評估。有了蛋白工程技術，公司有能力發展互補性的全套高剪切性生物學解決方案，使得各個平台能單獨使用，也能相互協調生產目的導向的（fit-for-purpose）的多功能抗體。
03
Zymeworks 公司技術平台
Zymeworks已研發了多個自主產權的技術平台來發展新一代治療方法。這些平台內部使用或者和其他公司合作開發眾多新的指針。這些平台和技術方案的優點是：這幾個平台能與公司的已有的技術方案相互結合。而這種模塊化的分層的技術在製備抗體時不需要對已建工廠進行改變就可以完成不同組合抗體的生產。
（一）Azymetric? Platform
Azymetric? Platform是生產雙特異性抗體平台，這平台上生產的雙特性抗體保留了一些不錯的單克隆抗體的特性：
標準的工廠生產足夠的抗體產量；
血漿中有長的半衰期；
抗體能介導效應因子功能（effector function）；
有較低的免疫原性。
Azymetric?的核心技術是在單克隆抗體上的CH3區域改變氨基酸，這樣就能使2種不同的重鏈得以聯結，還有這種氨基酸改變也能作用於輕鏈和重鏈的聯結。不同的鏈能轉染至哺乳類細胞，最終雙特異性抗體能正確合成，並進行高純度的分泌。Azymetric?抗體能與糖工程和另外的Fc修飾（如公司的EFECT?平台）一起，來加強治療效果。
不同於其他雙特異性抗體平台，Azymetric?能兼容不同的抗原結合結構（比如Fabs, scFvs, and VHHs）和細胞毒耦聯物（比如ADC，antibody-drug conjugate），這種靈活性可以使公司能高效的測試不同的靶點生物學及抗原結合區的機制。
（二）ZymeLink? Conjugation Platform + Cytotoxins
ZymeLink?偶聯平台研發一套新型蛋白特異位點偶聯技術，使抗體通過肽鏈鏈接一些小分子細胞毒藥物，組裝成ADCs藥物。這些藥物在循環中保持穩定，不釋放小分子葯，但可以特異性的在腫瘤環境中有效釋放。
ZymeLink?平台生產的ADCs藥物有以下特點：固定的藥物抗體比例；保留抗體Fc段效應因子功能，使其能招募並激活免疫細胞；通過FcRn的結合來保證抗體的葯代動力學。
（三）EFECT? Platform
EFECT?平台擁有Fc分子庫，可以設計Fc選擇性的上調免疫細胞功能，增強抗體介導的效應因子細胞毒。也可以下調，去抑制不需要的效應因子活性細胞毒。平台可以對CH2區域進行突變，使Fc段選擇性的調控與Fc-gamma receptors (FcgR)之間的相互作用（FcgR是表達在免疫細胞表面的Fc段受體，Fc區域與此結合能激活或抑制免疫細胞的免疫功能）。EFECT?突變體能選擇性的結合FcgRIIIa和/或FcgRIIa受體，這些受體表達於ADCC (NK-cell driven), ADCP (macrophage driven) 和serum clearance of immune complexes等。如，EFECT?突變體能加強結合B細胞表面的FcgRIIb，抑制B細胞活性，從而抑制抗體介導的自身免疫作用。
（四） AlbuCORE? Platform
這個技術平台很有意思。工程學修飾過的人血漿白蛋白（human serum albumin HSA）是異質二聚體，蛋白表面呈現出2個氨基終端和2個羧基終端，這4個終端能組裝不同的抗體元件，也能組裝一些化療藥物。在組裝了需要的抗體元件和小分子細胞毒藥物後，整個就成了有多種功能的藥物。
個人認為AlbuCORE?主要的能力是能對白蛋白採用不同的方法進行切割，形成不同的二聚體多肽鏈，當這兩個多肽鏈分開進行共表達時，他們能有效的、自發的形成類似自然的HSA結構，因為切割方法的不同，可形成的種類很多，變成一個庫，可以滿足不同的鏈接需求。非常棒的設計！
04
管線進展及分析
（一）ZW25 Anti-HER2 x HER2 Bispecific（目前的主要管線）
EW25是針對HER2胞外第二亞結構域ECD2(pertuzumab binding domain)及第四亞結構域ECD4(trastuzumab binding domain)的雙表位結合位點的雙特異性抗體，一個抗體可以同時結合2個非重疊的HER2表位，雙阻斷HER2的信號，同時可以移去細胞表面的HER2蛋白，ZW25的Fc區被加強過，能增加抗體介導的細胞毒作用。這種結合機制在臨床前試驗中被證明，能很好的作用於赫塞汀Herceptin耐葯的HER2高表達腫瘤，也能很好的作用於HER2低表達的腫瘤，這種低表達的腫瘤，目前的HER2抗體葯Herceptin和Perjeta是沒有適應症的。
從圖中可以看到，ZW25的腫瘤細胞中濃度明顯高於Trastuzumab，電子顯微鏡下ZW25的雙特異性抗體富集的濃度要明顯高於ZW25的單特異性抗體，隨著HER2表達量的不同，ZW25抗體的濃度明顯不同，而且同個HER2表達量的細胞，ZW25濃度明顯高於Trastuzumab。而這種特點也使ZW25更有機會在HER2低表達至中表達的患者上使用。ZW25在胃癌及卵巢癌指征上已獲美國FDA孤兒葯設計，公司擁有全球商業化權。IP時間至2034年。
ZW25臨床試驗結果及分析（2018ASCO）
目前此管線進展至1期（Dose Escalation and Expansion Cohorts），在今年的ASCO會議上已公布不少數據。3+3 Dose Escalation (n=22) ，RD Expansion Cohorts (n=20)，數據截止日期是4/18/2018，患者的大多數經過了很多種系統性的治療方案，中位數為5，在ZW25治療前，患者的HER2類藥物使用情況：trastuzumab (93%), pertuzumab (48%), and T-DM1 (43%) 。
1. 安全性：結果顯示無dose-limiting toxicities DLT，僅1例患者是Grade3副作用，沒有患者出現嚴重不良反應，和終止臨床實驗，無患者出現左心室射血分數降低大於10%，未監測到抗藥抗體。
2. 有效性：總體的ORR為36%（12/33），DCR為55%（18/33）。在乳腺癌組，ORR為33%（6/18），DCR為55%（9/18）；胃食管癌組，ORR為44%（4/9），DCR為56%（5/9）；總的腫瘤縮小率：68%（21/31，42個患者中31個為可評估的evaluable）。綜合來看，在複發難治性乳腺癌及胃食道癌等腫瘤中，在安全性如此好的情況下，ORR及DCR的數據非常不錯！值得一提的是，在一例HER2中度表達的患者中，用藥劑量為20mg，達到了PR，這證明了ZW25在中度Her2表達的患者中的作用。KEYTRUDA 在胃癌三線用藥指征已批准，其ORR是13%，pembro在胃癌3線的ORR是16%。
下面3張圖分別是乳腺癌，胃食管癌，其他HER2陽性腫瘤的的用藥後大小變化；可以看到，就算是DCR的患者，大部分腫瘤也是明顯縮小的。
3. 競爭對手數據：今年的ASCO也公布了Daiichi Sankyo的DS-8201的2期臨床數據，DS-8201是Her2單抗的ADC藥物，所以有效性更好是可以理解的，但安全性來說，只能算一般般了。34例Her2低表達的轉移性乳腺癌中，50%的ORR，85.3%的DCR；在Her2-positive組的數據中54.5%的ORR及93.9%的DCR；效果不錯，但看下安全性，就可以更好的理解了。Grade 3的AE大於10%，而且有近9.5%的患者因安全性問題終止臨床試驗，Grade5（死亡）的患者有4%。
4. ZW25管線發展規劃及公司催化劑：
1）ZW25管線發展規劃：針對胃癌指征，ZW25可以在2線或3線上選擇，3線用藥則與PD-1相競爭，ORR數據要比PD-1優秀很多，但Daiichi Sankyo的DS-8201目前在進行3線用藥的2期臨床試驗，而且單臂臨床試驗對於臨床試驗的最後審批可能還不夠。2線用藥指征上倒是有可能，可以設計ZW25與化療葯聯合使用治療HER2高表達胃癌。當然這些需要管理層在今後的進一步確認。
2）ZW25催化劑
ZW25管線（2019年）：公司會在晚期HER2高表達的胃食道癌、結直腸癌和其他腫瘤上，繼續單葯的臨床試驗研究，結果可能在2019年發布；
ZW25管線（2019年）：擴展HER2低表達患者的數量，結果可能在2019年發布；
ZW25管線（2018年下半年）：發起針對乳腺癌和胃食道癌的，聯合其他化療葯的1線的臨床試驗；
ZW25管線（2018年4季度）：完成1期臨床試驗的擴展部分。
ZW25管線（2019年）：啟動胃癌的2期臨床試驗（是2線還是3線用藥未定）。
綜上所述，ZYME的ZW25在乳腺癌、胃癌及其他實體瘤腫瘤的結果是非常不錯的，這樣的結果在未來能支持多個審批途徑，雖然33%乳腺癌的ORR比Daiichi Sankyo的DS-8201稍低，但考慮到DS-8201有出現藥物相關的死亡，ZW25總的安全性/有效性比還是優於DS-8201的。在胃癌指針中，44%的ORR和DS-8201比是很不錯的，比KEYTRUDA的三線胃癌用藥的ORR13%要高很多，這一指征應該能較快的進入市場。早期的這些數據在機制上驗證了其雙特異性抗體對靶點耐藥性的克服。
（二）ZW49 Anti-HER2 x HER2 ADC
這是個ZW25的雙特異性抗體為基礎的ADCs藥物，用藥的指征和ZW25相同，目前處在prelinical階段，這個管線個人很期待，他其實是抗體葯和化療葯的合用。公司打算在2018年下半年進行美國FDA的IND申請，在2019年可能會出部分數據。
此管線的肺部相關安全性值得注意，因為DS-8201的10個死亡患者（n=241）中，7個是肺部相關的。今年4月ADC Therapeutics終止ADCT-502試驗，曾提到HER2在肺部有較多表達，導致安全劑量下的ADC藥物，不能達到滿意的有效性。ZYME的ZW49在臨床前研究中能減少毒性，因此後面需要確認ZW49針對肺部的毒性情況。
（三）其他
公司還有正對其他腫瘤的雙特異性抗體，處在臨床前階段或者更早。
05
公司Partners
除了公司本身的管線，這幾個平台也被很好通過和大公司合作而利用起來，併產生不少收入。合作的Partners很多：
Merck Sharp & Dohme Research GmbH (「Merck」),Eli Lilly and Company (「Lilly」), Celgene Corporation and Celgene Alpine Investment Co. LLC (「Celgene」), GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited (「GSK」), Daiichi Sankyo Co., Ltd. (「Daiichi Sankyo」)，Janssen Biotech, Inc. (「Janssen」)
1. Celgene Corp.
2015年開始，研發共10個雙特異性抗體，upfront fee同時還有同等數目的股權投資，每個成功一個候選藥物，可獲得$164M和一定數量的銷售royalties。
2. Daiichi Sankyo
2016年開始，研發1個雙特異性抗體，2018年第二次合作，研發2個雙特異性抗體，upfront fee：$18M（Zymeworks』 Azymetric? and EFECT?的使用費），並有機會獲得$466.7M的各種費用，還有藥物上市後雙位數的Sales royalties。
3. GlaxoSmithKline
2015年2016年各一次合作，Upfront fee：$36M，regulatory fee為$152M，還有最多$720M的銷售royalties。
4. Johnson & Johnson Innovation & Janssen Biotech, Inc.
2017年開始，研發6個雙特異性抗體，upfront payment：$50M，regulatory fee：$282M，最多$1.12B商業化milestone payments，外加一定數量的銷售royalties。
5. Eli Lilly & Co.
$375M的milestone及regulatory payment，外加一定數量的銷售royalties。
6. Merck & Co.
2011年為初始合作，2014年開始擴展合作。
06
同類公司競爭
MRUS，MRSN，IMMU，RHHBY，GSK，NVS，Daiichi Sankyo
綜上所述，ZYME是一家新一代多功能抗體研發公司，公司有四個模塊化、互補性的技術平台，能與公司的已有的計算機、蛋白工程技術方案相互結合。而這種模塊化的分層的技術在製備抗體時不需要對已建工廠進行改變就可以完成不同組合抗體的生產。
公司也已形成高度整合的，集蛋白工程和成套技術工具的研發能力，在未來有能力穩定的不斷輸出新一代抗體候選葯。利用公司平台與許多大型公司合作，產生可觀的收入。主要在研的管線有ZW25及ZW49，ZW25臨床數據的有效性和安全性俱佳。是一家極具潛力的新一代抗體技術研發公司，2018首選關注的公司之一。
07
Valuation（現金及估值）
公司目前市值$5.62億（2018.6.11收市後）。截止2018年3月，公司尚有現金$70M，加上6月11日完成的offering$91M(已加上underwriter的option全部執行)，公司有現金約$160M左右。公司2018年1季度研發費用為$13.1M，行政管理費用為$7.1M，這兩項合計$20.2M，也是目前公司幾乎全部的季度花費。預計目前公司現金大概能用到2020年年初。短時間內（1-2年）公司進行再融資的可能性還是有的。在外發行31,947,056普通股（截止2018年6月11日）。
08
機構及管理層持倉情況
公司管理層的履歷上來看還是相當不錯，行業經驗豐富，在同類公司中工作經驗豐富。
前十大股東持倉情況
投資風險
早期的數據在晚期的臨床試驗中不能很好的延續，而且就算數據不錯，FDA也有可能不批准次治療。競爭者的研發速度快，且結果更好，新的競爭者的加入，儘管公司剛完成一輪融資，現金充足，在未來1-2年仍有可能進行較多股權稀釋。
Disclosure: I am/we are long ZYME
個人能力有限，難免有疏漏或不正確之處，請多多指出，謝謝！
Disclaimer:以上的文章及觀點並非個人的投資建議，如果想要進行交易，讀者需要自己進行勤奮的調研或者諮詢專業投資者。我會盡我所能去展示真實的調研，但我不能保證信息的精確性。投資這類公司可能會導致本金部分或者全部損失。換而言之，讀者需要有自己的交易計劃，有自己的研究，並為自己的交易負責。如果沒有能力或者意願去做這些，建議您最好買入指數型ETF基金，或者請您信任的專業人士來處理您的投資賬號。
【作者簡介】
格格| 格隆匯·專欄作者
致力於剖析和追蹤全球最前沿的生物醫藥公司
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