單獨APTT或者PT延長，檢驗科如何處理？

作者：廣州醫科大學附屬第三醫院檢驗科 趙燕珍

審核：廣州醫科大學附屬第三醫院檢驗科 夏勇

頭孢菌素類藥物屬β-內醯胺類抗生素，具有抗菌譜廣、殺菌力強等特點。其毒性低，常見不良反應有過敏樣反應、胃腸道反應、雙硫侖樣反應、肝腎功能損害、造血系統損害及神經系統損害等［1］。其中，頭孢哌酮屬於第三代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陰性菌抗菌作用強。隨著致病菌的變異，細菌耐藥性逐年增加，頭孢哌酮與β-內醯胺酶抑製劑組成的頭孢哌酮他唑巴坦（樂靈）對耐葯菌有較好的抗菌效果。但其有誘發維生素K依賴性凝血因子缺乏導致自發性出血等風險［2］。

基本資料

患者，男,69歲，患者因「胸痛半年，發熱、氣促」來院就診，既往高血壓病史10餘年，糖尿病病史2年，10餘年前「腦卒中」史。半年前行急診PCI術放入支架，4月7號於某縣醫院行PCI術，長期服用華法林抗凝，因感染控制不佳於4月8號轉入我院；入院後完善相關檢查，血常規顯示白細胞明顯升高，紅細胞血小板計數正常，凝血常規基本正常；予波立維抗血小板、穩定斑塊、頭孢哌酮他唑巴坦鈉抗感染治療，患者自服華法林抗凝，影像學檢查示左側輸尿管結石，左腎積水，左腎經皮造瘺術。4月10號開始間斷進行血液透析；12號使用蛇毒凝血酶；14號患者出現嘔吐物及大便隱血陽性，粘膜有出血點，急查血常規及凝血功能，血常規結果變化不大，PT及INR超出2倍正常高限(PT：10.5- 13.4s；INR ：0.8—1.5)，15號複查血常規可見紅細胞及血色素急速下降，D-二聚體880ng/ml；患者肝功能結果如表1所示；ALT、RBC、Hb、INR、PT、APTT結果變化如下圖所示。

表1 患者肝功能結果

圖1 血紅蛋白結果變化圖

圖2 紅細胞結果變化圖

圖3 血小板結果

圖4 INR結果

圖5 PT、APTT結果

圖6 Fbg結果

患者入院第二天即開始持續使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉進行抗感染治療；考慮出血原因為頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉誘發的維生素K依賴性凝血因子缺乏，遂開始輸注冰凍血漿、維生素K靜脈滴注糾正凝血功能。因本院尚未開展凝血因子相關檢測，未進行凝血因子相關檢測；後期凝血常規接近正常。

病例分析

患者老年男性，既往有高血壓及心血管疾病病史，入院時查血小板及凝血功能基本正常，轉院前行PCI術及抗感染，服用華法林抗凝，基本可排除因子缺乏導致的出血。結合患者化驗結果：血小板計數正常，Fbg增高。此案例中，患者感染比較嚴重，Fbg屬於急性時相反應蛋白，在老年感染嚴重患者中常常極度升高。在使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染過程中引起出血；而患者在整個治療期間一直服用華法林抗凝，14號時患者PT出血一次峰值而APTT略有升高；此後華法林減量，PT結果回降，APTT結果變化較小；16號PT急速升高而APTT也開始急劇增高；INR值則升高至最高；患者PT及APTT變化不一致可能的影響因素為華法林，而本例患者肝功能基本正常，血凝功能障礙主要表現為PT、APTT、INＲ延長，而血小板計數無明顯變化，在補充維生素K1治療後出血停止，複查凝血功能有所好轉，繼續補充充維生素K治療後，凝血功能基本恢復正常。本例患者判斷標準：凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）2倍正常高限；維生K1治療有效；排除嚴重肝病、總膽紅素＞3倍正常高限；因實驗室條件限制，未檢測患者凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性，因此根據患者出血癥狀、檢驗結果及相關治療情況，可以推斷自發性出血與頭孢哌酮誘發的維生素K依賴性凝血因子缺乏有關。

圖1凝血機制示意圖

機制

在肝臟中合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ時需要維生素K參與［3］。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ含有谷氨酸殘基，維生素K缺乏會影響凝血因子前體的γ-羧化作用導致凝血因子停留於無凝血活性的前體階段，在凝血過程無凝血活性［4］。天然維生K是脂溶性的，包括維生K1和維生K2，維生素K1由正常飲食提供，每天所需300～500g，維生K2由腸道內細菌合成。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的谷氨酸殘基須在維生K下完成羧基化反應方具備與鈣離子結合的能力，產生凝血活性。

一方面，從藥物代謝動力學來看，約75%頭孢哌酮鈉經膽道排泄，其在排泄過程中抑制腸道菌群活性，當它以原形從膽道排入小腸時，會破壞腸道內合成維生素K正常菌群或通過抑制維生素K環氧化物還原酶，致維生素K合成減少。另一方面，從頭孢哌酮鈉分子結構來看，其結構中的N-甲基巰基四氮唑基團，可抑制維生K環氧化物還原酶［5］。因此，長期服用頭孢哌酮鈉的患者，特別是老年患者其體內維生素K更易出現缺乏的情況而導致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成不足，最終引起自發性出血。

臨床表現

頭孢哌酮誘發的凝血功能異常多出現在常規劑量使用3～12d後，半數患者無明顯臨床出血徵象，其餘患者以皮膚出血點、血尿、鼻釁等表現居多，少數患者表現為消化道及腹腔出血等危及生命［6］。自發性出血在老齡、危重高代謝患者中更易出現，補充維生素K止血有效且明顯改善凝血功能。本例患者使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉後6天出現凝血功能異常；患者高齡，2年糖尿病病史，重度感染，這些都把凝血功能異常的原因指向頭孢哌酮鈉。

治療

一般建議停止頭孢哌酮藥物的使用。其次，儘快補充維生素K，優先考慮緩慢靜脈補充；嚴重出血患者必要時可輸注新鮮血漿及凝血因子。一般情況下患者靜脈補充維生素一天後出血即可停止，維生素K療程需結合患者一般狀況而定。

檢驗科處理程序

遇到類似的單獨APTT或者PT延長；APTT、PT同時延長伴OR不伴TT延長的病例時檢驗科應如何處理呢？

圖2 檢驗科處理流程

值得注意的是，檢驗科醫生在遇到類似患者時一定要嚴格追查患者的用藥情況及患者一般狀況，加強與臨床醫生的溝通並在檢驗報告清晰備註。而臨床醫生在接收到此類檢驗報告時應該嚴格按照標準排除診斷。

預防

多數研究表明，頭孢哌酮舒巴坦所致的凝血功能障礙多出現在年齡＞60歲、消瘦體型、胃納欠佳、肝功能異常的患者中，因此建議對上述人群使用頭孢哌酮舒巴坦常規劑量治療3d 後檢測凝血功能，警惕凝血功能異常或自發性出血出現。對於高齡、重症感染、營養不良以及嚴重創傷的重症患者，可考慮預防性補充維生素K。

綜上所述，頭孢哌酮鈉有導致維生K依賴性凝血因子缺乏的風險，尤其在老年及無法正常飲食者中多見，早期予小劑量維生K可有效治療。

【參考文獻】

[1] 呂燕妮，溫金華，魏筱華，等．頭孢菌素類藥物不良反應機制與化學結構的關係［J］．中國醫院藥學雜誌，2015，35(11): 1050-1054．

[2] HvistendallIM．Publichealth．Chinatakes aim at rampaIlt antibiotic resistance［J］．Science，2012，336(6083): 795．

[3] WongRS, Cheng G, Chan NP, et a1. Use of cefoperazone still needs acaution for bleeding frominduced vitaminKdeficiency,[J].Am JHematol,2006,81(1):76.

[4] BurkeCW．Vitamink deficiency bleeding:overviewand considerations［J］．JPediatr Health Care，2013，27(3): 215-221．

[5] Wu S, Liu S, Davis CH, et al. A hetero-dimermodel for concertedaction of vitamin K carboxylase and vitamin K reductase in vitamin Kcycle[J].Theor Biol,2011,279: 143-149.

[6] 吳斌，戴曉琴，張春紅，等．頭孢哌酮/舒巴坦鈉對凝血功能的影響及處理［J］．中國急救醫學，2013，33(3): 228-230．

來源：廣州醫科大學附屬第三醫院

編輯：Nicole 審校：趙三好

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