合成致死新突破！同時靶向PARP和RAD52清除BRCA缺陷腫瘤

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本研究亮點：RAD52抑製劑可以降低BRCA缺陷細胞中的SSA及殘餘HR的水平；PARP+RAD52抑製劑可以合成致死完美地殺死BRCA缺陷細胞；RAD52抑製劑可以增強PARP抑製劑治療BRCA缺陷的癌症的療效。

圖片來源：NHGRI

PARP抑製劑（PARP inhibitors，PAPRis）已經在臨床上被用於誘導BRCA缺陷的腫瘤發生合成致死，但是問題在於成功率較低，到目前為止研究人員對其中的原因並不清楚。

近日研究人員在《Cell Reports》上發表的一項最新研究為解決這個問題帶來了新思路。研究人員猜想PARPi靶向的BRCA缺陷的腫瘤細胞中RAD52介導的DNA修復損傷機制仍然處於活化狀態，因此靶向RAD52應該可以增強PARPi的合成致死效應。

為了驗證這個猜想，研究人員進行了一系列實驗。研究人員發現RAD52抑製劑（RAD52is）可以降低BRCA缺陷癌細胞中的單鏈復性（single-strand annealing，SSA）和同源重組（homologous recombination，HR）水平。採用抑製劑同時靶向PARP1和RAD52或者使它們顯性負性突變可以引起DSBs聚集，從而清除BRCA突變的腫瘤細胞，而不影響無BRCA突變的細胞。

特別的是，和Parp1-/-或Rad52-/-的小鼠相比，Parp1-/-+Rad52-/-小鼠表現正常，同時BRCA1缺陷的白血病潛伏期顯著延長。最後研究人員在免疫缺陷小鼠中檢測了PARPi+RAD52i的合成致死效應，發現可以很好地治療BRCA1缺陷的腫瘤，同時對正常細胞和組織毒性較低。

總的而言，該研究表明加入RAD52i將提高PARPi治療BRCA缺陷腫瘤病人的治療效果。

原始出處：

Tomasz Skorski et al.Simultaneous Targeting of PARP1 and RAD52 Triggers Dual Synthetic Lethality in BRCA-Deficient Tumor Cells.Cell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.034

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