PNAS丨王初組揭示中藥成分黃芩苷降脂作用的分子機制

本文轉自BioArt

當今社會，全球約有三分之一成年人體重超標【1】，這部分人群往往伴隨著較高的肥胖相關的代謝性疾病風險，包括非酒精性脂肪性肝病【2】、2型糖尿病【3】和心血管疾病【4】等。雖然肥胖的病因和發病機制複雜，但是脂質積聚被認為是罪魁禍首【5-6】。因此，減少脂質積聚可能是改善肥胖症和相關代謝紊亂的有效解決方案。

相對於現代醫學，傳統中醫藥在很多慢性疾病尤其是代謝性疾病的治療中具有較明顯的優勢。比如，黃芩就是一種被廣泛使用的中藥材（下圖）【7】，現代藥理學發現其具有抗脂、抗炎以及抗癌等活性【8】，特別是其最主要的活性成分黃芩苷被報道可以改善肥胖及其相關的代謝性疾病【9-10】。然而，雖然中醫藥的確切療效越來越被國際社會所認同，但在分子層面對其藥效機制的創新研究卻相對薄弱。

中藥黃芩

近日，北京大學化學與分子工程學院、北大-清華生命聯合中心王初研究員課題組在PNAS雜誌上以長文形式發表了題為Chemoproteomics reveals baicalin activates hepatic CPT1 to ameliorate diet-induced obesity and hepatic steatosis的研究論文（www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1801745115），介紹了他們利用定量化學蛋白質組學技術揭示傳統中藥活性分子黃芩苷治療肥胖、脂肪肝及其相關代謝疾病的分子機制。

王初課題組及其合作者首先通過對黃芩苷分子進行化學衍生化從而獲得了與與天然黃芩苷具有相似生物活性並且具有光交聯基團的分子探針，並利用定量化學蛋白質組學技術來尋找黃芩苷在細胞內的直接藥效靶點。

研究發現，與黃芩苷相互作用的靶標蛋白在脂肪降解通路中高度富集，通過進一步的靶點篩選，線粒體脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1A（Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform）引起了研究人員的格外關注。通過RNA干擾敲低CPT1A的表達水平後，細胞喪失了對黃芩苷降脂活性的響應，暗示這個蛋白是黃芩苷作用機制通路中的一個關鍵蛋白。接下來，他們通過定量小分子質譜建立了CPT1A的酶活檢測體系，結果驚奇地發現黃芩苷可以明顯激活CPT1A的活性，從而達到加速脂肪酸降解的過程。

為了進一步揭示黃芩苷激活CPT1A的分子機制，研究人員利用計算機輔助的分子對接技術預測了黃芩苷-CPT1A複合物模型以及黃芩苷結合口袋中的關鍵氨基酸。他們對於關鍵氨基酸殘基進行突變實驗，確認了突變結合口袋內的關鍵氨基酸將消除黃芩苷對CPT1A的激活作用，並且影響黃芩苷抗脂活性。

最終，研究人員在動物水平上確認了黃芩苷不僅有明顯的降脂活性，而且可以有效的減輕高脂飲食引起的肥胖和一系列代謝綜合症的問題。更為關鍵的是，他們證明了黃芩苷產生這些生物活性是依賴於黃芩苷與CPT1A的直接相互作用。

綜上所述，本工作在中藥現代化的大背景下，以威脅人類健康的肥胖及其相關的代謝性疾病為切入點，利用先進的定量化學蛋白質組學技術，發現了中藥活性分子黃芩苷降脂作用的直接作用靶點CPT1A，從而闡述了中藥活性分子黃芩苷治療肥胖及其相關代謝疾病的精細分子機制。該工作為深入研究中藥藥效物質基礎提供新的思路，同時也裨益中醫藥走向科學的進程。

黃芩苷通過「打開」CPT1A，讓更多的脂肪進入線粒體燃燒

據悉，王初研究員為本文通訊作者，王初課題組博士後戴建業為本文的第一作者。

參考文獻

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