Angew：雷愛文課題組電化學氧化S-H/S-H偶聯合成非對稱二硫化物

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導讀

二硫鍵存在於許多重要的有機分子結構中，特別在蛋白質中，二硫鍵對蛋白質的構象起著重要作用。最近，武漢大學雷愛文課題組發展一種電化學氧化偶聯合成非對稱二硫化物的新方法。文章發表在《德國應化》上，題目為「Electro-Oxidative S-H/S-H Cross-Coupling with HydrogenEvolution：Facile Access to Unsymmetrical Disulfides」，DOI：10.1002/anie.201803464。

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二硫化物在藥物化學和材料化學領域有很多應用，許多重要的分子中都含有二硫鍵，例如抗生素、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑製劑（PTP1B）等（Scheme 1）。

Scheme1：一些含有二硫鍵的有機分子

對稱二硫化合物的合成已經有了許多成熟的方法，但非對稱二硫化合物還存在著不小挑戰，主要是化學選擇性難以控制。合成非對稱二硫化合物的一個常見的策略是對其中一個硫醇預官能團化，再使另一種硫醇對其親核進攻（Scheme 2a），但這種方法需要經歷多步。最近，金屬或非金屬催化的S-H/S-H氧化偶聯取得了一些進展（Scheme 2b），能夠選擇性實現非對稱二硫化合物的合成，但由於硫原子與金屬的強配位能力，反應需要的催化劑量比較大，這類反應一般也需要使用大量的氧化劑，常常會導致過氧化的發生。

電化學陽極氧化被公認是一種環境友好的合成方法而倍受關注，最近雷愛文課題組利用電化學策略實現了C-H/S-H的氧化偶聯反應，在一個無隔膜電解槽內，硫酚在陽極失去一個電子轉變為硫自由基，隨後快速二聚可以得到二硫化合物。因此，他們設想能否利用芳基硫酚和烷基硫醇通過調控電流或電壓來實現非對稱二硫化合物的合成（Scheme 2c）。

Scheme2：非對稱二硫化合物的合成方法

首先，對反應條件進行篩選（Scheme 3），以2-巰基苯並噻唑（1a）和叔丁基硫醇（2a）作為模板底物、以nBu4NBF4作為電解質、DMF作為溶劑，在6 mA電流下能夠以86%的收率得到非對稱二硫產物（3a）。使用乙腈作溶劑，產率會降低，而以甲醇作為溶劑，沒有得到產物；電解質對產率影響較大，nBu4NClO4和nBu4NPF6都沒有nBu4NBF4效果好；換用石墨電極和鎳電極，產率會下降；電流調成4 mA或8 mA，產率會下降；撤去電反應裝置，在空氣作用下不發生反應。因此反應的最佳條件為鉑電極、nBu4NBF4作為電解質、DMF作為溶劑、6 mA電流。

Scheme 3：條件優化

優化得到最佳反應條件後，對底物進行了拓展，首先固定烷基硫醇為叔丁基硫醇，對各種芳基硫酚進行拓展（Scheme 4），結果表明產率中等到優秀（43-83%），官能團兼容性好，Cl、Br、OMe、NO2等官能團反應都可以進行（給電子取代基效果比吸電子取代基好些），雜環類底物反應效果要優於苯環類底物。

Scheme 4：芳基硫酚底物拓展

隨後，固定芳基硫醇為2-巰基苯並噻唑，對各種烷基硫醇進行拓展（Scheme 5），產率中等到優秀（60-87%），大位阻取代基效果要好一些。

Scheme 5：烷基硫醇底物拓展

該反應也可以放大（Scheme 6），只是反應時間需延長到48h，產率稍有下降。

Scheme6：放大反應

基於一些機理實驗和文獻，提出了可能的反應機理（Scheme 7）。首先，2-巰基苯並噻唑在陽極被氧化形成2-苯並噻唑硫自由基，然後二聚得到4，4在陰極得到一個電子形成自由基陰離子，自由基陰離子再裂解得到2-苯並噻唑硫自由基和2-苯並噻唑硫負離子，2-苯並噻唑硫自由基和陽極產生的叔丁基硫自由基偶聯得到目標產物。芳基硫酚是反應的關鍵，不僅作為底物，也扮演者催化劑的角色。

Scheme7：可能的反應機理

總結：雷愛文課題組發展了一種電化學氧化的非金屬催化S-H/S-H氧化偶聯反應，產率中等到優秀，反應中，芳基硫自由基的二聚起到了關鍵作用。在有機合成中，電扮演著氧化劑/還原劑的角色，綠色環保可持續，逐漸成為有機合成的熱點之一。

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